乙状结肠神经内分泌癌混合腺癌伴肠穿孔1例

李冬琳，孙莹月，史梦军，管忠安

(1.山东中医药大学第一临床医学院，山东 济南 250000；2.山东中医药大学附属医院肛肠科，山东 济南 250000)

1 临床资料

患者男，67岁，因“腹痛两小时”于2020年9月4日入院。查体：神志清楚，痛苦貌，全身浅表淋巴结未触及肿大及压痛。两肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，心尖搏动规则，未触及震颤，腹部平坦，腹肌紧张，全腹部压痛明显，伴有反跳痛，未触及腹部包块，肝脾肋下未触及，移动性浊音弱阳性，肠鸣音减弱2-3次/分。辅助检查：胸部、全腹部CT：1.腹腔游离气体，考虑消化道穿孔(破口位于右中腹空肠薄层TM300可能)。2.右中腹空肠及乙状结肠局部管壁增厚。3.左肾结石。4.盆腔少量积液。5.两肺纹理增多。心电图示窦性心律。近段时间便秘史，已有两周未解大便。诊疗经过：入院后加强护理，监测生命体征，完善相关检查，血细胞分析(仪器法)白细胞7.35×109/L，中性粒细胞比率71.9%↑肾功能电解质无明显异常，超敏C反应蛋白0.81mg/L，男性肿瘤筛查(6项)癌胚抗原9.85ng/mL↑，甲胎蛋白4.31IU/mL，糖类抗原19-9 15.30kU/L，神经元特异烯醇化酶14.10ug/L，总前列腺特异抗原3.55ng/mL，游离前列腺特异抗原0.42ng/mL，排除禁忌，于当天急诊全麻下行腹腔镜下腹腔探查。术中所见：乙状结肠下段可见一坏死性肿瘤，大小约3cm，肿瘤侵犯浆膜层，肠系膜淋巴结、肠壁神经和脉管均见肿瘤侵犯，近端肠管穿孔并有肠粘连症状。行乙状结肠肿瘤切除术+降结肠腹壁造口术+肠粘连松解术。术后予抗感染、营养补液、化痰治疗，加强切口换药，术后病理示乙状结肠：混合性腺神经内分泌癌伴肿瘤坏死，部分区域见神经内分泌肿瘤(NETG3)，癌肿呈溃疡型，大小4cm×3cm×1.5cm，癌组织侵犯浆膜层，肠壁神经见癌侵犯，脉管内见瘤栓形成，上下切缘未见癌侵犯，肠系膜淋巴结(5/7)见癌转移，另见近端肠管扩张伴穿孔。(pT4N2aMx)，免疫组化：肿瘤细胞：MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，Her-2(-)，p53(+)，survivin (+)，CgA (灶性+)，Syn (+)；Ki67(50%+)，NET区域35%，NEC区域50%，CD56(—)，CD31、D2-40(显示脉管侵犯)，弹力纤维染色显示浆膜连续性中断。会诊病理诊断报告单示:组织学类型：混合性神经内分泌肿瘤和非神经内分泌癌：神经内分泌肿瘤成分约占15%，非神经内分泌成分(腺癌)，约占75%。组织学分级：神经内分泌肿瘤为G3；非神经内分泌肿瘤为中分化腺癌。肿瘤浸润深度：脏层腹膜；近端与远端切缘均呈阴性；脉管侵犯：阳性；肠壁内大血管侵犯：阳性；肠壁外大血管侵犯：无法确定。神经周围侵犯：阴性。肿瘤出芽(计数0.785mm2的热点区)：低；病理分期(pTNM，AJCC8版)：T4a，N2a，M0)。现患者术后恢复可，切口大部分愈合，局部红肿，少量渗液。饮食睡眠可，小便如常。腹平软，无明显压痛及反跳痛，造口血运可，已排气排便。患者于2020年9月26日出院。随访：术后随访3个月，患者一般情况可，因其拒绝放化疗，暂未行治疗。

病理学检查结果

CT报告结果

2 讨论

NEN的确切发病原因尚不明确，但已证实其与遗传因素有关，存在基因突变或缺失。一些临床疾病如：多发性内分泌肿瘤1型、神经纤维瘤病1型、希佩尔-林道综合征、慢性萎缩性胃炎、和恶性贫血等疾病都可发展为诱因[2]。

早期诊断较为困难，尤其是当肿瘤中同时包含神经内分泌和腺癌成分且前者为非功能性时，患者无特异性表现，极易被漏诊为腺癌。李志彬等[3]曾报道过35例胃混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤患者，其中有高达91.4%被漏诊为低分化腺癌。其最终诊断要依靠病理学检查，因此免疫组化在诊断中尤为重要。嗜铬素A(CgA)是最具敏感性、特异性的指标，其与突触素Syn被《肿瘤病理学诊断规范》(2017年版)[4]定为NEN必须检测指标。神经细胞黏附分子CD56、神经元特异性烯醇化酶NSE可作为辅助标记。联合检测可提高检出率。CT、MRI、生长抑素受体显像联合可提高其定位精确度。核分裂象数或肿瘤细胞增殖指数(Ki67)大小可判定其分期。本例中Ki67为50%(+)，为G3期。

NEN目前无统一治疗标准。其需要在个体化基础上进行综合性治疗。主要疗法包括根治性手术、抗癌药物治疗、放化疗、基因疗法和靶向治疗等。本例患者在入院时已经出现肠穿孔，故立即给予手术治疗，后发现已有淋巴结转移，故术后还需结合其他疗法。此时出现淋巴结转移但尚未有远处转移证据，应在行根治性手术基础上优先选择FOLFOX或CapeOx作为基础化疗。若术后转移复发，可予拓扑替康放疗。[5]肿瘤既有腺癌成分，又包含低分化NEN，故在治疗腺癌基础上，还应采取针对NEN的靶向治疗。此外，生长抑素类似物如奥曲肽、兰瑞肽及索马杜林等，对于晚期分化较好的胃肠胰神经内分泌肿瘤有一定治疗效果。[6]其可有效降低腺苷酸环化酶活性并调整Ca离子通路而起到抗分泌和抑制NET肿瘤生长作用[7]。

结直肠NEN起病隐匿，缺乏特异性表现，早期症状往往得不到重视，确诊时，常已出现淋巴结甚至脏器转移，故临床预后总体不佳。分化差的G3期患者平均生存期约在10个月左右；分化较好的G1，G2期患者平均生存期约在3-20年不等[8,9]。由于缺乏大样本研究，混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤尚未形成成熟的诊治体系，但相信随着越来越多相关病例的报道，其在将来会更加完善。