冠状动脉微循环阻力指数联合冠状动脉血流储备分数在稳定型心绞痛患者随访中的应用*

岑锦明,熊卿圆,杨希立,许兆延△

1佛山市第一人民医院心血管内科(广东佛山 528000)；2佛山市禅城区中心医院检验科(广东佛山 528000)

冠状动脉血流储备分数(fractional flow resrve，FFR)已成为公认的冠状动脉功能学评价指标，以FFR指导的治疗策略被证实安全有效，并能改善患者的预后，但FFR不能反映冠脉微循环状态。而冠状动脉微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance,IMR)是近年来提出的评价冠状动脉狭窄病变远端微血管功能的新指标，其优点是独立于心外膜系统且不受心率、血压、心肌收缩力等的影响，以及重复性强，可特异性评估冠状动脉微循环功能[1-2]，其对制定治疗策略和预测预后具有重要的价值。本研究联合测定FFR值和IMR值以综合评估冠状动脉心外膜和微血管的功能状态，对不同的冠状动脉生理功能状态患者进行随访，做进一步危险分层。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年6月至2020年1月在佛山市第一人民医院住院的稳定型心绞痛患者共422例，其中男247例，女175例，年龄(65.9±8.5)岁。(1)纳入标准：冠状动脉造影显示至少有单支冠状动脉主支(LAD、LCX、RCA)狭窄≥50%，且病变测得FFR值>0.75。(2)排除标准：①病变部位明显钙化、迂曲、心肌桥、左主干病变；②术前心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)升高(>0.20 ng/mL)，既往有心肌梗死或冠状动脉旁路移植术史、经皮冠状动脉介入(PCI)术史、心律失常；③严重肝肾功能损害，恶性肿瘤、发热(体温>37.5℃)、入院前2个月内的外科手术、创伤或感染性疾病、纽约心脏病学会分级(NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ级的充血性心力衰竭，并且排除围手术期PCI相关心肌梗死。

1.2 方法

1.2.1 主要仪器及设备 德国SIEMENS COROSKOP T.O.P.心血管造影系统，配有冠状动脉定量分析软件；瑞典StJudeMedical Systems 压力导丝分析仪及Pressure WireTMCertus压力导丝；奥利巴斯AU 5400系列全自动生化分析仪。

1.2.2 患者一般临床资料 收集患者性别、年龄、吸烟史、高血脂症史、糖尿病史、高血压病史、体质指数(body mass index，BMI)；检查包括常规十八导联心电图，心脏彩照、胸片、心脏CTA或负荷试验(运动平板或心脏ECT)；检验包括：总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、糖化血红蛋白(HbA1C)、同型半胱氨酸(Hcy)、生化电解质、cTnI、肌红蛋白(myoglobin)，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等资料。

1.2.3 分组 收集第一部分冠状动脉造影术后测定得到的FFR值、CFR值、IMR值，并根据FFR>0.83及IMR≥25 U界值对稳定型心绞痛患者分4组进行随访，即A组(IMR<25 U及FFR>0.83)，B组(IMR≥25 U及0.750.83)，D组(IMR<25 U及0.75

1.3 临床随访 患者出院当天即开始对患者定期随访，出院后2周，以后每月随访1次，如病情变化随时就诊。随访方式为：门诊、住院、电话咨询家属、咨询接诊医生、翻阅病历，实验室检查、辅助检查等指标判定终点。

1.3.1 随访的主要内容及终点 主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)和发生时间，MACE主要包括急性心肌梗死(AMI)，心源性性猝死(指任何因为心脏原因导致的死亡，包括：低心排心力衰竭、致死性恶性心律失常、急性心肌梗死等，没有目击者在场的死亡、不明原因的死亡)，需急诊PCI，顽固性心绞痛再次入院(充分应用硝酸酯类、β受体阻滞剂、血小板抑制剂等优化药物处理情况下每天仍有胸痛发作1次以上者)。心肌梗死包括ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死，其诊断标准[3]：心脏生物标记物增高，并有一下至少1项心肌缺血证据：(1)心肌缺血临床症状；(2)心电图出现新的心肌缺血变化，包括新的ST段改变、左束支传导阻滞、右束支传导阻滞；(3)心电图出现病理性Q波；(4)影像学证据显示新的心肌活力丧失或区域性室壁运动异常。

1.3.2 生存时间计算 自出院日至发生MACE或最后随访截止日期即2020年8月31日。

1.4 统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件，连续变量根据是否符合正态分布，使用“均数±标准差”或中位数(四分位数)[M(P25，P75)]表示，使用t检验或U检验进行比较。分组变量通过百分比统计，并且根据情况使用2检验或Fisher精确检验。预后分析采用多因素Cox回归分析，将分组定义为多分类变量，以对照组为参照类，其余每组均与对照组相比较，纳入多因素Cox回归分析的因素包括：性别、年龄、吸烟史、高血脂症史、糖尿病史、高血压病史、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1C、Hcy、Gensini积分、左室射血分数等因素。多因素Cox回归分析使用前向分步方法，通过多因素Cox分析来确定MACE事件的独立预测因子。同时计算风险比(hazard ratio，HR)和95%的可信区间(confidence interval，CI)。

2 结果

2.1 4组患者临床资料 根据纳入和排除标准最终对第一部分FFR>0.75未接受PCI治疗的患者共422例随访。4组间比较年龄、高血压病比例、Gensini积分、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR值差异有统计学意义(P<0.05)。进一步组间比较，B组患者年龄、高血压病比例、LDL-C、Gensini积分和Hcy较对照组高，HDL-C水平、CFR值较对照组低(P<0.05)；C组患者年龄及Hcy较对照组高；D组患者Gensini积分和HDL-C水平较对照组高(P<0.05)。见表1。

表1 4组患者一般情况比较

2.2 预后情况比较 422例患者随访期间共发生MACE事件34例(8.1%)。其中4组患者预后情况比较，B组患者生存时间较对照组明显降低(P<0.05)，C组、D组生存时间与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。B组的主要MACE发生率较对照组明显升高，C组、D组MACE发生率与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。4组患者MACE发生情况采用Kaplan-Meier法做生存分析(图 1)，B组和D组分别有1例发生急性心肌梗死，且入院复查造影提示原位病变较前明显加重导致急性非ST段抬高型心肌梗死，所有患者随访期间均无发生心源性猝死、急诊行血管成形术。

表2 4组患者预后情况比较

图1 4组患者的Kaplan-Meier生存曲线图

2.3 影响预后因素分析 多因素Cox回归在调整了性别、年龄、吸烟比例、高血压病比例、糖尿病比例、BMI、LDL-C、HDL-C、Hcy、CFR、EF、Gensini积分等因素后(赋值见表 3)，发现CFR升高可能是MACE事件的保护因素，而IMR值≥25 U及0.750.83)患者的3.703倍(P=0.004)，而C组和D组患者与对照组比较，总MACE事件风险未增加(P>0.05)，见表4。

表3 多因素Cox回归分析的变量及赋值

表4 影响总MACE的多因素Cox回归分析

3 讨论

据统计在冠状动脉介入治疗中大概有15%的病变FFR值在0.75～0.80，以其最优化治疗值得我们进一步探讨[4]，例如韩国的IRIS-FFR前瞻性注册研究[5]和近年多个关于FFR灰色地带的非随机观察研究[6-7]，纳入病例数均达上千的患者，荟萃分析发现这类患者死亡和急性心肌梗死发生率并不高，血运重建组和保守治疗组在全因死亡、靶血管心肌梗死、靶血管再次血运重建复合终点没有区别。而Agarwal 等[8]纳入238例FFR处于灰区患者，随访(30±17)个月结果发现FFR灰区患者的血运重建与单独使用药物治疗相比，MACE的风险显著降低(风险比为0.5;95%CI，0.27～0.95;P=0.03)。来自我国的数据，Li等[9]研究发现FFR 位于 0.75 至 0.80 的患者延迟 PCI 治疗与其主要心血管不良事件发生率增高相关，尤其是死亡事件或心肌梗死事件，FFR值0.80为临床阈值更合理。可见既往关于FFR介于0.75～0.80的患者的临床预后研究结果各不相同。在Euro PCR 2018会议公布的GZ-FFR研究[10]纳入104例FFR介于0.75～0.82的患者，随机分为PCI组和药物治疗组，随访1年时间，结果示在FFR处于灰区地带的稳定型冠心病患者中，约30%的患者冠状动脉血流储备提示缺血，10%的充血性狭窄阻力指数提示缺血，25%的患者心脏负荷核磁存在缺血，相较于单纯的药物治疗，PCI加药物治疗可以使得心脏负荷核磁提示的缺血减少近50%，可以降低心绞痛发作频率并改善生活质量，但需注意这些获益多来源于心肌缺血严重的患者，因此有理由相信对于FFR值处于灰区附近的病变，需要联合其他方式进一步评估血管功能状态更好地识别出缺血严重的患者。既往的研究通过压力导丝评估心外膜血管病变，对于FFR处于灰区地带的临床意义仍存在一些争议，是行PCI还是药物保守治疗，临床医师往往难于抉择。我国专家共识建议综合患者的临床情况及血管供血的重要性，决定是否进行血运重建[11]，但值得提出的是存在微循环病变时，由于微血管病变会限制冠状动脉获得最大血流，故冠状动脉扩张药物所诱发的狭窄远端压力降低程度可能低于无微血管病变存在时所降低的程度，即Pd/Pa中的Pd升高，因此可能高估了FFR值，即FFR表现出假性正常化，从而影响治疗的策略。本研究除了测量FFR值还同时测量IMR值评估冠状动脉微循环状态，通过测得的FFR值及IMR值对患者进行分组并随访，发现IMR≥25 U及0.750.83的患者高，提示心外膜FFR值处于灰区附近(0.75～0.83)且测得IMR值明显升高的患者，可能合并更多的心血管高危因素。而IMR≥25 U及FFR>0.83的患者与对照组比较，Hcy水平、年龄更高，IMR<25 U及0.750.75的稳定型心绞痛患者，部分患者合并IMR>25，即合并Ⅰ型CMVD,对于疑似MVA的患者，2013年ESC指南建议行多巴酚丁胺负荷心电图检查，以明确心绞痛和ST段改变是否与室壁节段性运动异常相关，但实际临床工作中，医生较少会给患者静脉推注多巴酚丁胺明确是否MVA。指南也提出如冠状动脉造影正常，建议冠状动脉内注入腺苷评估内皮依赖及非内皮依赖的冠脉血流储备(CFR)并检测是否存在微血管或心外膜的血管痉挛。但CFR受血流动力学状态等多种因素影响，且CFR反映的是心外膜冠状动脉与冠状动脉微循环的整体状况，仅当心外膜冠状动脉不存在明显阻塞性病变时，CFR与IMR值相关性具有统计学意义，CFR才可能作为反映冠状动脉微循环功能的指标，因此心外膜存在临界病变时，即FFR处于灰区(0.75～0.80)的患者，需测量IMR明确是否合并微血管型心绞痛，由于这类患者出院后MACE事件发生率更高，预后欠佳，介入医生应引起足够重视。

通过随访发现，IMR≥25 U及0.750.83的患者和IMR<25 U及0.750.05)。且IMR≥25 U及0.750.83)患者的3.703倍，提示FFR处于灰区附近且IMR明显升高患者发生MACE事件风险更大，预后较单纯冠状动脉微循环障碍(MVA)患者、单纯FFR处于灰区附近患者更差。换句话说，单纯FFR处于灰区附近(0.75～0.83)患者或单纯冠状动脉微循环障碍患者(IMR>25)通过优化药物治疗，心绞痛症状可改善，短期MACE与FFR值>0.83且无微循环障碍患者无明显差别。本部分研究结果与Lee等[13]研究有相似之处，Lee等[13]的研究纳入对象是FFR>0.80，且均未接受PCI治疗的患者，根据CFR(≤2)和IMR(≥23)级别进行分组,A组，高CFR，低IMR组；B组，高CFR高IMR组；C组，低CFR低IMR组；D组，低CFR高IMR组，中位随访时间为658 d，结果发现高CFR低IMR组患者预后最好，而高IMR低CFR组患者的死亡，急性心肌梗死和血运重建的复合终点最高。Taqueti[14]发表的研究结果发现CFR降低与舒张功能的降低存在明显相关性，会进一步影响心血管不良事件发生率和部分射血分数保留的心力衰竭患者的发病率，且CFR降低的结果可独立于造影结果，提示CFR减低的患者心血管事件发生率高。Taqueti[14]的研究结果与本研究多因素Cox回归分析发现CFR升高可能是FFR>0.75患者MACE的保护因素相似，而本研究纳入对象还包括存在争议的FFR灰色地带(0.75～0.83)的患者，这部分患者同时测量IMR值，发现FFR值和IMR值评估稳定型心绞痛患者的预后可能具有协同作用，测量IMR值可能对解读GZ-FFR研究结果有帮助，GZ-FFR结果发现FFR值处于0.75～0.82区域时，接受PCI加药物治疗获益多来源于心肌缺血严重的患者，而FFR值虽处于0.75～0.82区域但无心肌严重缺血的患者接受PCI加药物治疗可能并不获益。因此，通过测量IMR值可能有助于对FFR处于灰色地带附近患者进一步危险分层，为治疗策略提供参考。

本研究的局限性：第一，本研究为真实世界观察性研究，存在治疗方式的适应证偏倚，每组纳入样本量少，需要大规模多中心随机对照试验进一步论证；第二，测量冠状动脉各个生理学指标存在一定的测量误差以及难以界定的因素，均可能对研究结果有一定影响；第三，患者在院内均予规范冠心病二级预防药物治疗，而出院后患者长期服药的依从性对预后的影响十分重要，本研究欠缺完整的服药随访资料。

综上所述，当FFR值处在0.75～0.83区域的稳定型心绞痛患者，除了考虑患者的临床情况及血管供血重要性，进一步测量IMR值有助于灰区附近患者的危险分层，为治疗策略提供参考依据。