神经外科术后耐甲氧西林金黄色葡萄球菌导致脑膜炎的风险因素研究*

刘志伟，王冬至，卜 颖，张国军,2,3,郑光辉,2,3△

1.首都医科大学附属北京天坛医院检验科,北京 100070;2.国家药监局体外诊断试剂质量控制重点实验室，北京100070；3北京市免疫试剂临床工程技术研究中心，北京100070

神经外科术后脑膜炎是一项严重影响着神经外科治疗成功率的一类疾病，它与患者的手术成功率、住院时间与生存率密切相关[1]。导致神经外科术后脑膜炎的病原体中革兰阳性菌占比高于革兰阴性菌[2-3]，而金黄色葡萄球菌作为致病性最强的革兰阳性菌之一，具有较强的侵袭力、毒力与耐药性[4]，因此金黄色葡萄球菌引起的术后脑膜炎通常会导致非常严重的后果。

大多数引起脑膜炎的金黄色葡萄球菌主要是甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)。最近的报道表明耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)脑膜炎的发生率正在增加[5-6]，并与高病死率密切相关。然而，MRSA脑膜炎的相关报道较少，且纳入研究的患者数量较少[7-8]。之前对MRSA脑膜炎的报道证实了MRSA与医院感染和高病死率之间的联系[9]。但对于神经外科术后金黄色葡萄球菌感染的流行病学特征与MRSA导致感染的风险因素还有待进一步探讨。

本研究选择在2012-2020年首都医科大学附属北京天坛医院(下称本院)神经外科术后感染金黄色葡萄球菌的患者作为研究对象，探索金黄色葡萄球菌脑膜炎的流行病学与MRSA感染的风险因素，以便更好地对此类病原体导致的脑膜炎进行预防。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性纳入2012-2018年本院神经外科患者的感染数据，纳入标准：成人神经外科患者(>18岁)，术后至少存活7 d，至少1种脑脊液(CSF)培养为金黄色葡萄球菌。排除标准为：仅存在腰大池引流或脑室外引流患者，未在医院完成抗菌治疗的患者且临床病历不完整。根据疾病控制中心的诊断标准进行诊断，MSSA术后脑膜炎的标准如下[10-11]：(1)从神经外科患者的脑脊液中培养MSSA。(2)存在一项或多项临床症状或体征，包括发烧(>38 ℃)，头痛，脑膜体征(僵硬的颈部，颅神经体征或易怒)，并经过抗感染治疗；(3)一个或多个实验室标志物检查：①脑脊液蛋白水平升高，脑脊液白细胞计数升高，和/或脑脊液葡萄糖减少;②脑脊液革兰染色出现阳性球菌;③患者血培养为金黄色葡萄球菌。

1.2方法 本研究通过分析神经外科、传染病科和微生物科的临床数据库，分析患者的每日病程记录，纳入了18项术后脑膜炎患者的特点从临床数据库中提取风险评估因素,包括入住重症监护(ICU)患者(%)、恶性肿瘤、二次手术、高血压、呼吸机的使用、开颅手术、脑脊液漏、脑室外引流、脑外伤、培养后到治愈时间、切口类型(Ⅰ型)、手术部位(头部)、手术时长、糖尿病、体温(℃)、腰大池引流、患者预后、住院时长。

1.3统计学处理 采用SPSS22.0统计学软件进行分析。所有变量的差异均采用单变量分析。其中，分类变量是通过χ2检验评估，定量资料采用t检验或Mann-WhitneyU检验。采用二元Logistic算法评价MRSA和MSSA术后脑膜炎患者的差异进行风险评估。单因素分析中P<0.1的变量采用二元Logistic回归算法分析MRSA术后脑膜炎的独立感染风险因素，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1术后金黄色葡萄球菌脑膜炎患者流行病学 2012-2020年，初步纳入术后金黄色葡萄球菌脑膜炎患者149例，根据标准排除44例后最终共纳入金黄色葡萄球菌脑膜炎患者105例。脑脊液实验室检查中，脑脊液中性粒细胞比例在MRSA脑膜炎和MSS脑膜炎患者间比较，差异有统计学意义(P<0.05)；血液参数中，血白细胞绝对值、血中性粒细胞相对值与血淋巴细胞群相对值3项参数在MRSSA脑膜炎和MSSA脑膜炎患者间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 金黄色葡萄球菌术后脑膜炎患者的实验室检查

2.2金黄色葡萄球菌耐药性 金黄色葡萄球菌脑膜炎患者的药敏试验显示，MRSA的比例为40.0%(42/105)，其对于大环内酯类抗菌药物红霉素的耐药率为64.4%，氨基糖苷类抗菌药物庆大霉素的耐药率为28.2%，喹诺酮类抗菌药物左氧氟沙星的耐药率为31.5%，万古霉素、利奈唑胺与替考拉宁的敏感率为100.0%，其他药敏试验结果见表2。

表2 金黄色葡萄球菌的药敏试验(%)

2.3MSSA脑膜炎风险评估的单因素分析 本研究纳入的感染风险因素与临床结局见表3，在MRSA与MSSA两组患者中，3项参数差异有统计学意义(P<0.05)，分别为入住ICU(P=0.010)，二次手术(P=0.002)与呼吸机的使用(P=0.038)。两组患者的结局差异有统计学意义(P=0.009)。

表3 MRSA导致术后脑膜炎的单因素分析[n(%)]

2.4金黄色葡萄球菌脑膜炎风险评估的多因素分析 以单因素分析获得的3项参数为基准，建立多因素Logistic回归分析模型，见表4。患者进行二次手术(OR=5.177，95%CI:2.452～10.934，P<0.001)与入住ICU(OR=3.083,95%CI:1.026～9.264，P=0.045)是感染MRSA脑膜炎的独立风险因素。H-L值为0.402。

表4 MRSA导致术后脑膜炎的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

金黄色葡萄球菌是目前临床上分离率最高的一类病原体，在导致神经系统感染的革兰阳性菌中居第一位，其侵袭力强，毒性大，且MRSA的所占比例的增加，使得该细菌导致的脑膜炎的治疗极为棘手，术后患者进行金黄色葡萄球菌感染风险评估的临床意义重大[12-13]。本研究提取了本院2012-2020年神经外科数据，其用于流行病学分析与风险因素评估，具有非常重要的临床意义。

金黄色葡萄球菌在临床上的危害较大，主要原因是其产生了严重的耐药性，MRSA自上世纪60年代出现后，一直是困扰临床治疗的耐药菌之一[14]，对于其治疗，临床上只能选择万古霉素与利奈唑胺[15]，本研究显示，MRSA的比例为40.0%，其对于氨基糖苷、喹诺酮及大环内酯等均具有一定的耐药性，但所有金黄色葡萄球菌对万古霉素全敏感，证明截止到目前，本院还未出现万古霉素耐药金黄色葡萄球菌(VRSA)，但有报道显示，VRSA出现的风险依然存在[16-17]。脑膜炎和脑室炎的治疗指南最近已经发表，美国感染性疾病学会[18]和欧洲临床微生物学和感染性疾病学会[19]推荐抗葡萄球菌青霉素如苯唑西林，而对于MRSA感染推荐万古霉素作为一线治疗药物。美国MRSA感染指南也建议使用万古霉素治疗脑膜炎。与目前的指南一致，目前大多数患者也是使用万古霉素治疗MRSA脑膜炎。另外，据报道达托霉素[20]与第五代头孢菌素头孢洛林[21]对MRSA感染有一定的治疗效果，可在治疗中选用。

虽然MSSA脑膜炎的临床特征与其他细菌性脑膜炎相似，但MRSA和MSSA感染在临床表现上存在一些差异。有文献报道，MRSA感染时头痛和脑膜征象的频率较低，但MRSA导致的脑膜炎严重性要高于MSSA[22]。本研究显示，MRSA脑膜炎患者脑脊液中性粒细胞比例、血白细胞绝对值、血中性粒细胞相对值与血淋巴细胞群相对值4项参数均高于MSSA脑膜炎。

目前已有多项研究评价了神经外科术后脑膜炎的风险因素，但它们大多集中在神经外科脑膜炎的发生率和总风险因素。有研究报道，腰大池引流、脑室外引流和糖尿病是神经手术后脑膜炎的风险因素[22]。另有研究表明，脑积水、KOOS Ⅳ级、长时间手术(>3 h)、术中出血量>400 mL是前庭神经鞘瘤术后感染的独立风险因素。另有一项4 578例病例对照研究显示，脑脊液漏、男性%、诊断、手术类型、手术时间是神经外科术后感染的独立风险因素[11]。很少有研究关注临床特征和危险因素，特别是某一特定病原体导致的术后感染。

本研究对多项可能的感染风险因素进行评估，对其进行了单因素与多因素Logistic分析，表明二次手术与入住ICU是MRSA术后感染的独立风险因素。对于二次手术患者，手术操作一般比较复杂，预后差，患者自身免疫力差，可能导致患者耐药菌如MRSA的感染。ICU患者由于自身免疫力较低，而环境中耐药菌占比较高，容易感染MRSA。另外，ICU患者在术前和经验治疗中常用高阶抗菌药物，也可能诱导金黄色葡萄球菌耐药性的产生。临床上应对这两类患者做特定的护理，减少术后MRSA脑膜炎的发生。临床结局显示，金黄色葡萄球菌脑膜炎患者的病死率较高，可达18.1%，然而，MRSA感染与脑膜感染预后的相关性尚不清楚。有研究发现MRSA脑膜炎患者的病死率(38.0%～56.0%)高于MSSA脑膜炎患者的病死率(13.0%～25.0%)，但差异无统计学意义[7-8]。本文还发现MRSA脑膜炎患者的病死率显著高于MSSA脑膜炎患者。在其他系统的感染中，如菌血症或心内膜炎，MRSA与更高的病死率相关[23]，但所有研究的证据并不一致。

本研究存在一定的局限性，首先，本研究是一项回顾性研究，对于一些信息的缺失无法弥补，只能舍弃，且不能排除一定程度的主观解释或残留混杂。其次，本研究为一项单中心研究，通用性较差，在随后的工作中，本研究计划开展多中心研究，更好地进行MRSA感染患者的风险评估。

综上所述，金黄色葡萄球菌脑膜炎是一项相对少见但严重的疾病，大多数病例以医院感染的形式出现在神经外科患者中，由于MRSA的高感染率与MRSA脑膜炎的高病死率，使得对MRSA感染的预防意义重大，具有二次手术与入住ICU特征的神经外科手术患者更易感染MRSA，临床应加以重视。