甲磺酸阿帕替尼与吉西他滨联合化疗治疗非小细胞肺癌的疗效分析

李森 任敏 饶汕 雍文穆

1汉中市中心医院呼吸与危重症医学科 723000;2汉中市中心医院胸外科723000

近50年来肺癌发病率及病死率呈逐年快速增高的趋势,据2008年我国36个肿瘤登记点发布数据显示肺癌新发病例数约52.2万,占所有恶性肿瘤病例数18.5%,肺癌死亡病例数约45.3万,占所有恶性肿瘤死亡例数23.1%,发病率和病死率均居所有恶性肿瘤之首,未来20年我国的肺癌发病数和死亡数仍可能持续上升[1-3]。而绝大多数非小细胞肺癌患者在确诊时已为晚期,失去了手术机会,如不治疗,中位生存时间仅4～5个月。目前非小细胞肺癌一线和二线化疗的治疗方案基本已经标准化,但对三线治疗目前还没有标准方案,一般采用患者既往未使用过的化疗药物进行三线治疗[4-5]。阿帕替尼和吉西他滨均可以作为三线化疗的药物使用。阿帕替尼[6-7]作为一种血管内皮生长因子受体2(vascular endothelial growth fator receptor 2,VEGFR-2)的抑制剂,能有效地阻断VEGFR-2的激活,抑制了VEGF 下游信号的激活、抑制了肿瘤血管的生成。阿帕替尼还能通过抑制促分裂素原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kin,MAPK)活化,起到减少肿瘤血管内皮细胞增殖的效果。吉西他滨[8]是一种嘧啶核苷类似物,主要作用于DNA 合成期和G1期,阻断肿瘤细胞周期,属于抗代谢类药物。本研究意在探讨阿帕替尼和吉西他滨这两种不同机制的抗癌药物联合用于三线治疗,对患者中位生存期、不良反应和肿瘤进展情况的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性研究。2017年5月至2019年5月汉中市中心医院收治的经一线及二线治疗失败的晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)患者60例。入选标准:经病理检查确诊为晚期NSCLC,美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncologuy Group,ECOG)评分1～2分,预计生存时间＞3个月;在之前的治疗过程中未使用过阿帕替尼及吉西他滨;骨髓储备正常,肝肾功能检查结果正常。排除标准:合并其他肿瘤患者;合并精神疾病无法配合此次研究者;合并其他全身疾病患者;对此次研究的药物不耐受者。采用随机数表法将患者分为对照组和观察组。对照组30 例,男18 例,女12 例;年龄(58.7±10.98)岁,年龄范围为44～73岁,病理检查结果均为腺癌;Ⅲb期19例,Ⅳ期11例;骨转移13例,肺转移7例,肝转移6例,脑转移4例。观察组30 例,男20 例,女10 例;年龄(61.8±7.44)岁,年龄范围为46～72岁,病理检查结果均为腺癌;Ⅲb 期21 例,Ⅳ期9 例;骨转移11例,肺转移8 例,肝转移7 例,脑转移4例。2组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。本研究已通过汉中市中心医院伦理委员会审批 (PJ-2021-03),所有患者均已签署知情同意书。

1.2 治疗方案 阿帕替尼采用江苏恒瑞医药股份有限公司生产的甲磺酸阿帕替尼片(艾坦,批准文号H20140105),吉西他滨采用美国礼来公司产品(批准文号H20110536)。观察组30例患者采取阿帕替尼联合吉西他滨化疗方案进行治疗,21 d为1个治疗周期,阿帕替尼为片剂,餐后半小时服用,每日1次,服用剂量为425 mg/d,吉西他滨在每个疗程的第1天和第8天进行静脉滴注给药共两次,每次给药量为1 000 mg/m2。对照组30 例患者给予阿帕替尼单药治疗,餐后半小时服用,每日1次,服用剂量为425 mg/d。每2 个治疗周期评价1次疗效,连续治疗不超过6个周期,给予最佳支持治疗,包括抗感染,营养支持,止痛,增加食欲等处理。若出现严重不良反应,或患者自述发生不可耐受的不良反应,暂停给药2～3 d。每个月复查CT,治疗期间有异常情况及时给予对症处理。

1.3 疗效评价标准 以21 d为一个治疗周期,治疗2～4周期后,统计患者的治疗效果,以及患者无进展生存期 (progression-free survival,PFS)。根据实体瘤评估标准[7]判定其临床疗效,分为4个等级:完全缓解 (complete response,CR),部分缓解 (partial response,PR),疾病稳定 (stable disease,SD),疾病进展 (progressive disease,PD)统计例数。其中PD:病灶的体积增加超过了1/4,有新的病灶改变出现或持续恶化;SD:病灶的体积减小低于1/2,或病灶的体积增加不超过1/4,无新的病灶改变,且连续时间至少4周;PR:病灶的体积减少了1/2,且连续时间至少4 周;CR:病灶的体积减小至无法观察到,无继发症出现,且连续时间至少4 周。总缓解率 (overall response rate,ORR)和疾病控制率 (disease control rate,DCR)由CR、PR 例数,CR、PR、SD 例数计算得出。不良反应依据WHO 抗肿瘤药物不良反应评分标准分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白的检测 在第一次评价疗效当天抽取患者空腹静脉血5 ml,离心后取血清置于-80 ℃保存。采用酶联免疫吸附法检测患者血清中的E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白的含量。所采用的试剂盒为Abcam 公司生产,货号分别为(E-cadherin ab233611、vimentin ab233611)。实验流程按照试剂盒说明书操作。

1.5 统计学分析 所有数据采用SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料以表示,组间比较采用独立样本的t检验,治疗前后比较采用配对t检验。计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验,等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者生存时间比较 观察组患者的生存时间有明显改善,观察组患者在5个月时生存率降至50%,而对照组患者在3 个月时生存率降至50%。观察组患者的平均生存时间比对照组患者长1个月左右。观察组中位PFS为4.2个月,对照组中位PFS为2.9个月。2组中位PFS比较,差异有统计学意义(χ2=44.570,P=0.015 2)。2组患者百分比生存曲线见图1。

图1 2组患者生存曲线

2.2 2 组临床疗效比较 观察组患者ORR 为30% (9/30),DCR 为70% (21/30);对照组患者ORR 为13.3% (4/30),DCR 为60% (18/30)。2组的临床疗效、ORR 和DCR 差异均无统计学意义(P＞0.05),见表1。

表1 2组患者缓解率情况 [例 (%)]

分别选取3例观察组患者治疗前 (A、B、C)及治疗后(D、E、F)(AD、BE、CF各为同一个患者),AD 图片为右上叶尖段肿块,BE 图片为右下叶后基底段肿块,CF 图片为左下叶背段肿块。CT 影像的变化结果表明,阿帕替尼联合吉西他滨化疗治疗,患者A、B、C 的肿瘤病灶,未见显著性增加,且有减小的趋势,说明有效遏制了肿瘤的进一步发展。见图2。

图2 治疗前后CT 影像图 A 和B为例1;C和D为例2;E和F为例3;A、C、E为治疗前;B、D、F为治疗后

2.3 2组治疗前后E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白水平变化 治疗前2组E-钙黏蛋白与波形纤维蛋白水平差异均无统计学意义,治疗后2组E-钙黏蛋白与波形纤维蛋白水平均较治疗前明显降低,但观察组下降幅度更大,治疗后观察组E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白水平低于对照组 (t=8.554,t=10.321,P值均＜0.05),见表2,图3,图4。

图3 2组患者E-钙黏蛋白水平维蛋白水平

图4 2组患者波形纤

表2 2组治疗前后E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白水平比较 ()

注:与治疗前比较,a P ＜0.05

2.4 2组不良反应比较 2组主要不良反应主要为高血压,还有部分患者出现了手足综合征、蛋白尿、骨髓抑制、纳差及腹泻,对照组和观察组间比较差异无统计学意义 (P＞0.05),见表3。所有出现不良反应的患者在暂停用药并积极对症治疗后,均获得缓解,之后下调1个剂量继续治疗,至不良反应完全消失后恢复了原剂量治疗。

表3 2组不良反应发生率比较 [例 (%)]

3 讨论

肺癌是发病率极高的一种恶性肿瘤,治疗难度大,较容易发生转移,患者治疗有效率低。我国是肺癌高发的地区,目前在临床上尚无有效的早期诊断方法,同时NSCLC的早期症状也并不明显,常常在发现时疾病已经进展,处于肺癌晚期[9]。目前对于晚期肺癌的治疗主要以化疗为主,因此时肿瘤已经发生转移,手术不能完全清除癌变部位,只能通过化疗或者放疗延缓疾病进展,延长患者生存期,尽量提高晚期肺癌患者的生存质量[10]。目前的化疗治疗方案主要有如下选择,一线化疗多采用含铂两药联合方案,但治疗一段时间后患者常出现耐药情况,导致生存收益急剧下降,之后进入二线化疗;目前有多种二线化疗方案可供选择,但治疗的有效率和疾病控制情况并不乐观;通常为防止肺癌快速进展,三线化疗成为了延长患者生存期的重要且有效的治疗方案[11-12]。

近年来,肺癌的靶向药物发展迅速,靶向治疗也逐渐地广泛应用于各个阶段的治疗当中。靶向治疗药物中,针对血管生成相关靶点的靶向药物是目前的研究热点并且具有较好的治疗效果,尤其是针对血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)的靶向药物已经有了较为深入的研究[13]。针对肿瘤血管生成靶点开发化疗药物的概念来自于罗继文等[14]提出的肿瘤生长与新生血管之间的相关关系。VEGF是调节血管新生的最重要的细胞因子之一,它通过结合血管内皮细胞上的特异性受体,促进血管内皮细胞快速增殖、达到促进新生血管生成的效果,在肿瘤的生长、浸润及转移等过程中均发挥重要作用[15]。目前,很多靶向药物的靶点均为VEGF及其受体。

靶向VEGF及其受体的靶向药物抑制肿瘤进展的原理在于抑制肿瘤组织新生血管的生成,肿瘤组织中的血管尤其是新生血管可以为肿瘤组织生长提供营养和氧气,抑制新生血管生成可以直接减少肿瘤组织的营养供应[16]。VEGF 及其受体群是组织中影响血管生成的重要生长因子和受体,VEGF包括ABC 三种亚型及胎盘生长因子 (placental growth factor,PLGF),其受体也可以分为VEGFR-1、2、3三种类型的酪氨酸激酶受体[17]。已有多篇文献报道[18-19]VEGF 及其受体在多种肿瘤组织中高表达,如乳腺癌、肺癌、肝癌等。VEGF与其受体结合后,可以通过促进血管上皮细胞增殖、增加血管内皮通透性、增加血管内皮细胞的迁移等机制来促进肿瘤组织的增殖、侵袭和转移。VEGF 相关的靶向药物主要通过直接抑制VEGF活性、阻断VEGF 与其受体的结合等方式发挥治疗作用。

目前,晚期NSCLC的主要治疗方案是以铂类为基础的两药联合化疗。已经有充分的证据表明,在联合化疗的基础上再加入第三种化疗药物联合治疗,并不能增加晚期NSCLC 患者的生存期,反而可能增加药物毒性。这说明联合靶向药物以及常规化疗药物的治疗方案可能是增加晚期NSCLC 患者生存获益的有效手段[20]。鉴于VEGF 在肿瘤增殖等过程中的重要作用,将VEGF 相关的靶向药物引入治疗方案将是极好的选择。

阿帕替尼是我国自主研发的新一代口服靶向药物,主要的作用靶点为VEGFR-2,同时也能对其他的受体酪氨酸激酶发挥作用,如c-kit、c-src。VEGF在与VEGFR-2结合后,激活了下游的丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路从而促进新生血管的生成[21]。阿帕替尼可以阻断VEGF 与VEGFR-2 的结合,降低MAPK 的激活,从而抑制血管内皮细胞的增殖。已有多项研究表明,阿帕替尼在多种癌症的治疗中可以发挥重要作用。袁茵等[22]进行的一项针对晚期肺癌患者的试验中,证实了阿帕替尼具有突出的治疗效果,显著延长了二线治疗失败的晚期胃癌患者的总生存期,同时不良反应较少。张丽[23]的结果显示,阿帕替尼治疗显著延长了进展期NSCLC 患者的中位PFS。阿帕替尼作为NSCLC的三线化疗药物,其治疗效果仍有待进一步探讨。

吉西他滨是一种传统化疗药物,通过阻断DNA 合成和细胞周期抑制肿瘤的生长。通常情况下,吉西他滨可以作为一线化疗药物配合铂类进行治疗,也可作为二线化疗单药使用,但目前吉西他滨作为三线化疗的辅助药物的治疗效果目前还未见报道。E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白是上皮间质转化中的两个重要的标志分子,上皮间质转化是肿瘤细胞转移过程中重要方式,E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白的表达水平越高,则说明肿瘤的侵袭转移能力越强[24-25]。NSCLC是常见的恶性肿瘤之一,病死率高,且易发生局部浸润及远处转移。本研究中,阿帕替尼联合吉西他滨化疗的患者E-钙黏蛋白和波形纤维蛋白的表达水平低于单药化疗的患者,这说明联合化疗可以更加有效地抑制NSCLC 的侵袭和生长。从患者的生存曲线来看,联合化疗可以有效地延长患者的生存时间,这可能就是因为联合化疗更好地抑制NSCLC的侵袭能力导致的。

本研究设计了阿帕替尼联合吉西他滨对晚期NSCLC患者的治疗方案,并评价了该方案的治疗效果以及安全性。研究结果显示,相比于阿帕替尼单独给药治疗,该方案可以使患者获得更好的生存收益,对晚期的NSCLC患者的总缓解率可提升至30%,疾病控制率可以提升至70%,患者的中位PFS可达4.2个月,这充分说明了在三线治疗失败后该方案仍然有较好的治疗效果和生存收益。同时,从安全性来讲,该方案治疗下,患者出现的不良反应主要为高血压,给与对症处理之后可以获得缓解,对患者的治疗进程不产生严重影响。其他的不良反应包括手足综合征等,主要为1～2级不良反应,没有出现无法继续治疗的严重反应,因此安全性也较好,是值得尝试的有效且安全的治疗方案。

综上所述,阿帕替尼联合吉西他滨化疗治疗晚期NSCLC的临床治疗效果比较确切,值得临床进一步研究和应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突