自发性脑出血早期血肿扩大影响因素及预测研究

赵子涵，王 静，李岩松，仇 靖

(1中国人民解放军北部战区空军医院神经内科，沈阳 110042；2中国人民解放军北部战区总医院神经内科，沈阳 110000）

自发性脑出血（sponteneoues intracerebral hemorrhage，SICH）是指脑大、小动脉、静脉和毛细血管在非外伤情况下自发性破裂引发的脑内出血，是常见的脑血管疾病，在脑卒中占比较高，具有较高致残率与死亡率[1]。相关研究表明SICH患者在病发早期多伴随血肿扩大（hematoma en1argement，HE），HE是神经功能损伤，病情恶化与预后差的决定因素[2]。因此正确评估SICH患者早期并发HE影响因素具有重要临床意义。炎症反应是SICH的病理反应，且又能加重脑出血损伤，与病情程度相关密切[3]。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophi1 to 1ymphocyte ratio，NLR）是评估机体免疫炎症程度的重要指标，血清高敏C-反 应 蛋 白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）是一种急性时相反应的蛋白，两者与脑出血短期预后关系密切[4]。本研究采用单因素方差分析SICH患者早期HE的相关影响因素，并以多因素logistic回归分析其独立影响因素，运用NLR与hs-CRP对HE进行预测评估，分析其预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年5月-2020年5月中国人民解放军北部战区空军医院神经内科收治的经头颅CT检查确诊为SICH患者106例为研究对象，根据患者早期有无HE分为HE组42例，无HE组64例。本研究通过医院伦理委员会审批，所有患者及其家属均知情且签署同意书。

1.2 纳入及排除标准[5-6]纳入标准：（1）经诊断确诊的SICH患者；（2）脑出血后6 h完成血常规检测、CT检查；（3）发病后6～24 h复查血常规与CT；（4）患者临床资料完整；（5）病发前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分小于2分。排除标准：（1）继发脑出血患者；（2）有智力或精神障碍不能配合者；（3）复查前行外科手术患者；（4）凝血功能障碍或血液疾病；（5）心肝肺肾脏器功能不全；免疫疾病患者恶；（6）合并恶性肿瘤患者；（7）近期服用激素、抗菌、免疫药物或感染患者。

1.3 HE诊断标准[7]根据复查与初次CT比较，血肿体积增长>33%则是HE。血肿体积方式：血肿体积=血肿最大层面的长径×最大宽径×CT平扫每层厚度×层数×(π/6)。

1.4 方法

1.4.1 指标的收集 收集患者一般临床资料：性别、年龄、相关病史、吸烟史、饮酒史、6 h内用药情况以及脑出血病因等。

1.4.2 指标的测定 采集患者入院空腹静脉血5 mL，使用德国罗氏cobas8000型全自动生化分析仪检测血常规参数、国际标准化比值（internationa1 norma1ized ratio，INR）、部分凝血活酶活化时间（activated partia1 thrombop1astin time，APTT）、入院血糖、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）；使用头颅CT检查出血部位、血肿形态（呈圆形、类圆形与肾形为规则形态，其余为不规则形态）、中线结构位移情况、破入脑室情况；采集患者入院空腹静脉血5ml，使用深圳迈瑞BC6900型血细胞分析仪检测病发6 h（T0）、病发6～24 h（T1）内的中性粒细胞（neutrophil，NE）、淋巴细胞（lymphocyte，LY）、白细胞计数（white blood cell count,WBC），计算NLR。采集患者入院空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心15 min，收集上层血清，采用免疫比浊法检测hs-CRP水平，试剂盒购自抚生生物科技有限公司。

1.4.3 精神状态评估 采用格拉斯昏迷评分量表（Glasgow Coma Scale,GCS）评估患者精神状态[4]，该量表包含有睁眼反应（1～4评分等级）、语言反应（1～6评分等级）、肢体运动反应（1～5评分等级）3个方面，总分15分，得分越低，昏迷程度越深。

1.5 统计学处理采用SPSS22.0统计软件处理数据，计数资料用（n，%）表示，采用χ2检验进行差异相比较；计量资料满足正态分布，用（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；多因素采用二元Logistic回归分析；预测价值评估采用ROC曲线分析，曲线下面积（area under curve，AUC）0.7～0.9则预测准确性较好，>0.9时预测准确性高。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较单因素结果显示，两组SICH患者的年龄、性别、高血压病史、糖尿病病史、高血脂病史、饮酒史、肝病史、吸烟史、出血部位、脑室积血、6 h内使用甘油果糖、6 h内使用止血药、舒张压、平均动脉压、入院时血肿体积、WBCT0、NET0、LYT0、NLRT0、PLTT0、PLTT1、INR、APTT、FIB相比较差异均无统计学意义（P>0.05），但两组在SICH病因、血肿不规则、中线移位、6 h内使用甘露醇、收缩压、血糖、hs-CRP、WBCT1、NET1、LYT1、NLRT1间差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组SICH患者临床单因素比较

2.2 SICH患者早期HE发生影响因素的多因素Logistic回归分析以“有无早期HE”为因变量（赋值：0=有，1=无），以“脑血管淀粉样变、血肿不规则、中线移位、6 h内使用甘露醇、收缩压、血糖、hs-CRP、WBCT1、NET1、LYT1、NLRT1”为自变量，纳入Logistic回归分析（赋值见表2）。多因素Logistic回归分析显示，中线移位、收缩压、血糖不是ICH患者早期HE发生的相关影响（P>0.05），脑血管淀粉样变、血肿不规则、6 h内使用甘露醇、hs-CRP、WBCT1、NETT1、LYT0T1、NLRT1均为ICH患者早期HE发生的相关影响因素（P<0.05），见表3。

表2 SICH患者早期HE发生影响因素的多因素Logistic回归分析赋值情况

表3 SICH患者早期HE发生影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3 NLRT1、hs-CRP及两项联合对SICH患者早期发生HE的预测价值ROC曲线分析显示，NLRT1和hs-CRP对SICH患者早期发生HE的预测的AUC为0.982、0.940，具有较高准确性；以ROC曲线靠左上方约登指数的最大切点作为最佳临界值，该点预测NLR和hs-CRP敏感度、特异度：为92.9%/90.5%、100%/89.1%，预测具有较高价值。以NLRT1和hs-CRP回归系数得出两项联合的数值计算公式为：两项联合=NLRT1+(-0.390)/(-4.978)×hs-CRP，统计分析得出联合数据。ROC结果显示，两项联合预测AUC为0.979，敏感度、特异度为92.9%、100.0%，见表4、5、图1。

表4 NLR、hs-CRP及两项联合对SICH患者早期发生HE的预测价值

表5 NLR、hs-CRP及两项联合对SICH患者早期发生HE的预测价值的效能分析

图1 NLRT1、hs-CRP及两项联合对SICH患者早期发生HE的预测价值ROC曲线图

3 讨论

临床研究表明,SICH患者治疗重要目标是控制早期血肿进展，分析早期HE的相关影响因素利于治疗方向把控[8-9]。脑血管淀粉样变患者具有更高的HE发生率，主要因脑血管淀粉样变易引发血管壁增厚，血管动脉硬化，促使血肿扩大。既往研究表明，血压升高亦是早期血肿扩大的相关因素，本文中未有体现，分析为选取患者个体差异导致[10]。血肿不规则也是HE的危险因素之一，不规则血肿主要有细小血管与血管网交叉组成，张力较小，易压迫高压动脉破裂血管，使血肿扩大[11]。甘露醇是SICH的常用药物，脑出血后颅内压增加，抑制出血，使用甘露醇可使内压减少，减弱止血作用，易引发HE，同时甘露醇可使血肿之外脑组织脱水，形成压力阶差，促使HE发生[12]，有学者发现甘露醇可通过破裂血管，且能将脑组织液吸收入血液内，使血压升高，SICH患者后6h内使用甘露醇使根据患者出血量与意识情况决定，一定程度体现患者神经功能状况[13]。h s-CRP、WBCT1、NET1、LYT1、NLRT1均是炎症反应相关细胞与蛋白因子，是机体发生炎症的标志物，而SICH患者脑出血后常伴随炎症反应发生在脑血管变性，炎症反应可激活小神经胶质细胞，引发血-脑屏障破坏，促进HE形成，炎症状态影响血管壁病理与凝血功能，致使血管渗漏持续，促进血肿扩大[14-15]，因此SICH患者应密切监测早期炎症指标，及早发现异常以防HE的发生。

脑出血发生后，除发生机械压力造成脑损伤外，还有继发性损伤，炎性反应是血肿周围组织损伤的主要部分[16]。炎性反应激活小神经胶质细胞，激发炎症信号，随即胶质细胞释放炎性因子，促使血肿周围炎症细胞浸润[17]。而炎症细胞发挥反作用造成激发脑损伤，导致预后不良，而血清hs-CRP是一种急性高灵敏、高稳定的炎性与组织损伤指标，因此能够反映机体炎症反应的程度，与血肿发展进程相关密切。淋巴细胞是调节机体免疫系统的重要组成，脑出血后机体外周淋巴细胞凋亡和功能失活，处于免疫抑制状态，NLR发生变化，可用于评估早期炎症免疫反应。本研究通过NLR和hs-CRP预测SICH早期发生HE的ROC分析，结果发现两项联合未高于单项，虽然NLR和hs-CRP均与炎症相关，但其所反映的炎症效应具有一定的差异，因此联合作用不明显。尚振英等[18]研究表明：炎症途径可作为SICH患者治疗潜在靶点，病发6-24h内NLR是其有效预测因子，评估炎症导致的标志物变化利于疾病信息获取与脑损伤机制认识。

综上所述，脑血管淀粉样变、血肿不规则、6h内使用甘露醇、h s-CRP、WBCT1、NET1、LYT1、NLRT1均为SICH患者早期HE发生的相关影响因素，临床SICH患者应注重复查CT，观察血肿变化情况；NLRT1和hs-CRP对其具有一定的预测评估价值，联合预测价值更高，可将NLRT1和hs-CRP指标检测作为临床早期HE的防治依据。但本研究尚存不足，研究样本较小，临床需进一步扩大样本进行研究检验。