老年冠心病患者他汀类药物不良反应特点及其诱发危险因素

陆忠杰，李盼

(1.六安市中医院静配中心，安徽 六安 237006； 2.六安市人民医院内科，安徽 六安 237005)

冠心病是由冠状动脉狭窄病变引起的心肌缺血、缺氧坏死的心脏疾病。冠心病是发病率和死亡率最高的疾病之一，位居45岁以上男性死亡病因的第一位[1]。冠心病发病人群多以老年人为主，临床表现为胸闷、呼吸困难等，严重影响患者的生命健康及生活质量[2]。目前，冠心病的治疗多以降血脂类药物为主，最常见的为他汀类药物。他汀类药物的作用机制是通过减少细胞中胆固醇的合成，降低血清胆固醇水平，从而达到降低血脂的目的[3]。有研究指出，他汀类药物可通过降低冠心病患者外周血脂蛋白水平，改善血管狭窄堵塞情况发挥降血脂作用，在临床广泛应用[4]。然而，多数冠心病患者治疗后会出现不同程度的不良反应，包括神经肌肉系统、肝胆系统、泌尿系统等[5]。有资料显示，冠心病患者经他汀类药物治疗后同样会发生不良反应，其中以肌痛、肝酶升高及糖尿病、肾功能损伤等最为常见[6]。因此，明确老年冠心病患者服用他汀类药物后发生不良反应的危险因素并采取针对性干预措施，对冠心病患者的预防和治疗具有重要意义。列线图是一种可同时将多个危险因素指标纳入一个带有刻度的图形内的平面模型，常用于分析比较预测模型中各变量之间的关系，具有较高的应用价值[7]。本研究主要分析老年冠心病患者使用他汀类药物不良反应的特点及其诱发的危险因素，为降低他汀类药物不良反应发生率提供临床依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 调取2015年1月至2019年12月六安市中医院采用他汀类药物治疗的632例冠心病患者的临床资料。纳入标准：符合冠心病的诊断标准；一般资料信息详尽。排除不符合不良反应的案例。根据患者是否发生药品不良反应(adverse drug reactions,ADR)分为发生ADR组(165例)和未发生ADR组(467例)。

1.2方法 分析纳入患者的一般资料，包括性别、年龄、体质指数、高血压史、血脂异常、病程、基础病种数、肝肾功能异常、糖尿病史、左主干病变、心肌梗死史、高剂量使用、联合用药、脑梗死史。

1.3统计学方法 采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计数资料比较采用χ2检验，采用Logistic回归进行危险因素分析，采用R(R3.6.0)软件对筛选出的独立危险因素建立列线图模型，并应用非参数自助抽样法(Bootstrap法)对列线图预测模型进行验证，计算一致性指数(C-index)，绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC曲线)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1他汀类药物不良反应特点 165例发生ADR的患者中不良反应事件数为305件，根据不良反应发生的部位分为肌肉毒性反应、血糖上升及糖尿病、肝肾功能异常、脑卒中4类。他汀类药物有4种：辛伐他汀40例，阿托伐他汀31例，瑞舒伐他汀78例，匹伐他汀16例。

2.2两组基线资料比较 两组患者性别、高血压史、病程及心肌梗死史比例比较差异无统计学意义(P>0.05)，发生ADR组年龄≥70岁、体质指数≥23 kg/m2、血脂异常、基础病种数≥3个、肝肾功能异常、糖尿病史、左主干病变、高剂量使用、联合用药、脑梗死史的比例高于未发生ADR组(P<0.01)，见表1。

2.3多因素Logistic回归分析结果 将老年冠心病患者是否发生不良反应作为因变量，年龄(≥70岁=1，<70岁=0)、体质指数(≥23 kg/m2=1，<23 kg/m2=0)、血脂异常(是=1，否=0)、基础病种数(≥3个=1，<3个=0)、肝肾功能异常(是=1，否=0)、糖尿病(是=1，否=0)、左主干病变(是=1，否=0)、高剂量使用(是=1，否=0)、联合用药(是=1，否=0)、脑梗死史(是=1，否=0)作为自变量，纳入Logistic回归分析。结果显示：年龄≥70岁、基础病种数≥3种、存在糖尿病史、高剂量使用、联合用药为老年冠心病患者使用他汀类药物发生不良反应的独立危险因素(P<0.01)，见表2。

2.4预测老年冠心病患者使用他汀类药物发生不良反应风险模型的建立与验证 基于筛选出的独立危险因素建立预测老年冠心病患者使用他汀类药物发生不良反应的列线图模型，见图1。通过将建模集原始数据重复抽样800次后(Bootstrap法)对模型进行内部验证。结果显示：建模集和验证集的C-index指数分别为0.703和0.701，两组的校正曲线均与标准曲线拟合较好，见图2；建模集和验证集ROC曲线下面积分别为0.703(95%CI0.655～0.751)和0.701(95%CI0.652～0.750)，见图3。

3 讨 论

作为一种降脂药物，他汀类药物因对降低血清胆固醇水平具有独特的疗效而被广泛用于冠心病患者的治疗[8]。高龄是冠心病的危险因素，同时血脂异常也是内分泌代谢紊乱的表现，因此积极地控脂是改善患者心脑血管预后的重要措施。他汀类药物是冠心病的二级预防药物，在冠心病辅助治疗中具有重要作用[9]。有报道指出，冠心病患者经他汀类药物治疗后，不良事件发生率约为30%，老年患者不良反应发生率更高[10-11]。因此，分析老年冠心病患者发生他汀类药物不良反应的特点，明确其诱发因素并在早期给予干预措施对改善患者预后具有重要意义。

2a：建模集；2b：验证集

ROC：受试者工作特征曲线；AUC：曲线下面积；3a：建模集；3b：验证集

本研究中因使用他汀类药物治疗发生不良事件的患者165例，不良事件发生数305件，不良反应主要有肌肉毒性、血糖指数异常、肝肾功能异常、出血性脑卒中4类。他汀类药物的高剂量使用可增加肌肉毒性的发生率，罹患糖尿病的危险性升高。有研究显示，转氨酶异常升高是他汀类药物治疗心血管疾病的最常见的不良反应[12-13]。他汀类药物的使用可引发肌肉不良反应，包括接触性疼痛、弥散性疼痛及肌无力等症状，同时会出现肌酸激酶升高，严重者出现横纹肌溶解症[14]。该病症进一步导致肌红蛋白进入血液，增加肾脏负担，造成肾功能障碍等一系列并发症[15]。有资料显示，老年冠心病患者不良反应的发生与他汀类药物治疗后血脂水平变化有关[16]。血清胆固醇水平降低导致肌酸激酶水平升高，发生机体组织病变，肌红蛋白进入血液、尿液致使肝肾功能异常等[17]。

本研究结果显示，年龄≥70岁、基础病种数≥3种、存在糖尿病史、高剂量使用、联合用药为老年冠心病患者使用他汀类药物发生不良反应的独立危险因素(P<0.01)。高龄一直被公认是冠心病发生不良反应事件的危险因素之一，同时，基础病种数伴随着年龄的增长逐渐增加。多数老年患者因身体功能下降，常合并多种基础疾病，包括高血压、高血脂、糖尿病等基础病症[18]，合并基础病越多，肝肾功能越差，极易发生药效降低、药物代谢缓慢等情况，导致他汀类药物治疗后不良事件的发生率增加[19]。老年冠心病患者采用他汀类药物治疗时，尤其是使用瑞舒伐他汀药物治疗会影响患者血糖指数的变化，进一步演变为糖尿病[20]。有文献报道，他汀类药物虽对冠心病的治疗效果显著，但可能会增加糖尿病的发生率[21]。本研究结果与上述研究结果基本相符，因此对于老年冠心病患者应谨慎使用他汀类药物。高剂量他汀类药物多用于冠心病病情较为严重或较为紧急的情况。有研究发现，他汀类药物的使用剂量增加1倍，不良反应的发生危险增加5倍[22]。本研究中联合用药指他汀类药物联合其他治疗机制的药物，当两种或多种药物联合应用时，不同药物在作用过程中会产生相互影响，可导致或增加不良反应的发生率。有研究报道，60%的不良反应的发生与药物相互作用有关[23]。本研究构建的列线图模型可反映各危险因素对老年冠心病他汀类药物不良反应的影响程度，具有使用方便、直观连续的优势。医务工作者可根据列线图中各项指标进行转换，获取各危险因素的相应赋分值，个体化预测老年冠心病患者他汀类药物不良反应的发生率，进而指导临床治疗。

综上所述，针对老年冠心病患者使用他汀类药物产生的肌肉毒性反应、血糖上升及糖尿病、肝肾功能异常、脑卒中等不良反应，医护人员应注意预防并多加重视。同时，基于上述独立危险因素可在早期进行有效的防范和干预，从而减少他汀类药物不良反应的发生，改善患者预后。