MRI动脉期强化模式对肝内胆管细胞癌术后早期复发预测价值

熊星，漆万银

肝内胆管细胞癌(intrahepatic mass-forming cholangiocarcinoma,IMCC)发病率在原发性肝癌中第二位，占比约10%～20%且发病率有上升趋势[1]。以手术根治性切除为主是IMCC主流治疗方案，然后患者预后较差，术后复发率较高，5年内复发率超过40%[2-3]。现有研究指出影响IMCC预后因素主要包括病灶大小、脉管侵犯、肝硬化背景、淋巴结转移、手术切缘阳性以及肿瘤的多灶性等[4-7]。因此，明确IMCC术后预后影响因素对患者个体化治疗方案的调整和制定有着重要的参考价值。目前，文献提出了通过综合IMCC预后危险因素建立Nomogram预测模型以实现对IMCC预后的评估[8-10]。然而，目前文献多集中于临床病理因素对IMCC预后模型的建立，联合MR影像学征象仍鲜见文献报道。本研究综合分析通过建立对IMCC早期复发的列线图预测模型，旨在为患者预后的评估提供客观、量化的参考依据。

材料与方法

1.病例入组

搜集2013年1月-2018年6月本院手术治疗的IMCC患者进行回顾性分析。纳入标准：① 术前未行放化疗、射频消融等相关治疗；② 术后行MR检查，检查时间与手术间隔不超过1个月；③ 经手术证实为IMCC。排除标准：①影像学图像欠佳或资料佚失；②合并其他恶性肿瘤或存在远处转移。

2.MR检查

本研究使用的是3.0T超导MRI(3.0T Achieva，荷兰)，相控体线圈，外覆呼吸门控。扫描序列T1WI同反相位，呼吸门控触发T2WI。动态增强扫描包括动脉期(20～35 s)、门脉期(55～65 s)、肝实质期(3～5 min)，注射点根据患者血管情况选择手背静脉或者肘静脉用高压注射器注射对比剂(钆贝酸葡胺)，注射流率2 mL/s，剂量0.1 mmol/kg。

3.MR征象提取

采集MR征象① 动脉期强化征象[11-12]：弥漫高强化(表现为肿瘤高强化区域占比瘤灶整体超过70%)、环形强化(瘤灶周缘呈高强化)以及弥漫低强化(图1)。②静脉或延迟期充盈缺损。③ 瘤周胆管扩张。④ 肝包膜皱缩。⑤病灶形态：不规则/类圆形。⑥ 病灶数目：单灶/多灶。⑦ 病灶最大径：若肝内为多发病灶，则测量最大病灶。⑧肝硬化背景：存在/不存在。MR征象的提取由两名具备副主任医师职称的影像诊断医师共同阅片，并经商讨后达成一致意见。

图1 IMCC动脉期强化征象。a)弥漫高强化；b)环形强化；c)弥漫低强化。

4.病例随访

患者手术后每隔3～6个月返院复查，影像学检查包括腹部超声、腹部CT、肝脏MRI或者全身PET，当影像学检查发现病灶复发时即为随访终点，并将1年内复发定义早期复发[13]。

5.数据统计与分析

结 果

1.IMCC术后早期复发的单因素分析

经过本研究设定的入组标准，最终纳入IMCC患者共计92例，存在复发组30例、无复发组62例(图2)。单因素分析显示静脉或延迟期充盈缺损、瘤周胆管扩张、肝包膜皱缩、性别、年龄、病灶形态、病灶数目以及肝硬化背景与IMCC术后早期复发无关(P>0.05)；另一方面，动脉期强化模式、病灶最大径、T分期、N分期、分化程度、脉管侵犯以及瘤内坏死与IMCC术后早期复发有关(P<0.05，表1)。

图2 研究病例入组的流程图

表1 IMCC早期复发的单因素分析

2.IMCC术后早期复发的多因素分析

多因素分析显示动脉期强化模式(OR=4.39,95%CI：1.04～18.62,P=0.045)，T分期(OR=5.73,95%CI：1.28～25.77,P=0.023)，分化程度(OR=0.021,95%CI：0.05～0.89,P=0.034)、脉管侵犯(OR=4.74,95%CI：1.13～19.87,P=0.034)、瘤内坏死(OR=7.15,95%CI：1.27～40.26,P=0.026)是预测IMCC术后早期复发的独立危险因素。

3.IMCC术后早期复发列线图预测模型的建立及验证

基于多因素分析结果建立对IMCC术后早期复发的列线图预测模型(图3)。对各危险因素赋分结果显示动脉期强化模式(弥漫高强化，0分；环形强化，35分；弥漫低强化，100分)、T分期(T1-2，0分；T3-4，72分)、分化程度(低分化，61分；中高分化，0分)、瘤内坏死(不存在，0分；存在，70分)。

图3 IMCC术后早期复发列线图。 图4 IMCC术后早期复发预测模型校准曲线。 图5 Model-whole(动脉期强化模式、T分期、分化程度、瘤内坏死)对比Model-part(T分期、分化程度、瘤内坏死)的决策曲线分析。

对预测模型的校准度评估显示通过观察校准曲线可得出(图4)，模型的预测值及实际观察值拟合较好。此外，Brier系数等于0.099，模型的预测校准能力较好。

对预测模型的区分度评估显示该预测模型的C-index为0.911(95%CI：0.876～0.947)，提示该预测模型具备较好的区分能力。

4.MR动脉期强化模式对IMCC术后早期预测模型贡献度

以动脉期强化模式、T分期、分化程度、瘤内坏死作为预测因子时，该预测模型的C-index为0.911(95%CI：0.876～0.947)。不纳入动脉期强化模式建立Model-part时该模型的C-index降低为0.878(95%CI：0.839～0.918)；此外，决策曲线分析显示Model-whole与Model-part比较体现出更高的净获益(图5)。

讨 论

手术根治性切除是IMCC唯一有效的治疗方案，由于手术根治率较低且术后复发或转移率仍较高，限制了手术方案的总体获益。针对IMCC术后不良预后危险因素的评估是目前研究热点，尚无统一定论。列线图是能够简化、直观、可视化表达各因子对结局变量的预测价值，实现对结节变量的量化预测。有鉴于此，本研究在综合既往临床病理因素的列线图基础上进一步联合MR影像学征象，为开发新的预测因子，完善预测模型的客观全面性提供有效的参考工具。

本研究针对IMCC预后因子，最终入组建模的指标包括动脉期强化模式、T分期、分化程度、瘤内坏死；更高的T分期、分化程度更差、瘤内坏死以及动脉期弥漫低强化与IMCC不良预后密切关联。一项meta分析结果表明[6]低分化的胆管细胞癌预后往往更差；Zhou等[14]研究指出胆管细胞癌容易发生瘤灶坏死且发生坏死的瘤灶预后更差,本研究亦得到类似结果。值得一提的是本研究进一步发现动脉期弥漫低强化是预测IMCC不良预后的独立危险因素。笔者综合既往文献发现其原因可能在于Baheti等[15]研究提出IMCC动脉期弥漫低强化的病理基础是病灶坏死率更高造成的。既往发现[16-17]IMCC在CT或MRI增强扫描表现为动脉期强化明显时此类病灶相对于动脉期低强化者的侵袭性更低且总体生存率更好。另一方面，针对MRI动脉期乏血供特点亦是造成IMCC不良预后的重要危险因素,本研究结果与之相符[18-19]。Kang等[20]研究发现分化程度较好的IMCC动脉期强化程度更好，而分化差的类型由于较多的坏死更易表现为动脉期低强化。由此推测，瘤灶动脉期低强化与更低的分化程度相关联，造成其较差的预后。

为建立预测IMCC术后早期复发的列线图，本研究以动脉期强化模式、T分期、分化程度、瘤内坏死作为预测因子时，该预测模型的C-index为0.911(95%CI：0.876～0.947)；且该模型的校准曲线及Brier系数表现较好，提示本研究建立预测模型具有较好的临床应用价值。此外，在不纳入动脉期强化模式建立Model-part时，该模型的C-index降低为0.878(95%CI：0.839～0.918)；相应的决策曲线分析亦显示Model-whole与Model-part比较体现出更高的净获益，此结果很好地说明了MR动脉期强化模式对预测IMCC术后早期复发的重要贡献价值。

综上所述，本研究综合临床病理因素及影像学指标建立了预测IMCC术后早期复发的列线图预测模型。更进一步证明了MR动脉期强化模式对预测IMCC术后早期复发的重要性，动脉期弥漫低强化的类型预后更差。本研究亦存在一定的局限性首先是本研究属于单中心研究，可能存在一定程度的选择偏倚；其次，本研究入组病例数有限，有待进一步扩充分析。