壶腹癌行胰十二指肠切除术后胰瘘的危险因素分析

杨翼飞 毛谅 伏旭 蔡正华 仇毓东

1南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心，南京 210008；2南京大学医学院，南京 210008

壶腹癌是一种起源于Vater壶腹的较为罕见的恶性肿瘤，占所有胃肠道肿瘤的0.2%～0.5%[1-2]，在壶腹周围恶性肿瘤中约占7%[3]，近年来壶腹癌的发病率呈现上升趋势[4]。胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy，PD)是壶腹癌达到根治效果的主要手术方式[5]，但术后并发症发生率高达30%～50%[6]，其中胰瘘是较为严重的并发症之一。国外有研究证实，壶腹癌患者PD后胰瘘的发生率可高达45%，显著高于胰腺癌患者PD后14.3%的胰瘘发生率[7-8]，但目前针对壶腹癌术后发生胰瘘的相关危险因素研究较少。为此，本研究探讨壶腹癌患者行PD后出现临床相关胰瘘的危险因素。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析2018年1月至2020年12月间南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰中心连续收治的93例因壶腹癌行PD患者的临床资料，其中男性57例，女性36例；年龄33～82岁，中位年龄64岁。根据术后有无发生临床相关性胰瘘分为胰瘘组和非胰瘘组。纳入标准：(1)行PD且切缘均阴性；(2)术后病理诊断为十二指肠乳头或壶腹部腺癌；(3)临床资料完整。排除标准：(1)非R0切除；(2)术中联合多脏器切除；(3)术前行放化疗；(4)合并其他部位恶性肿瘤。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属均签署知情同意书。

二、手术方法和围术期管理

93例患者均由同一团队通过剖腹或腹腔镜的手术方式完成标准PD或保留幽门的PD(pylorus-preserving PD，PPPD)，并以Child法进行消化道重建，依次行胰肠、胆肠、胃肠吻合。胰肠吻合采用导管对黏膜、前后壁间断的端侧吻合，并根据主胰管直径常规放置不可吸收胰管内引流支架；胆肠吻合采用前后壁连续缝合；胃肠吻合采用毕Ⅱ式吻合。常规于胰肠吻合口前、后方各放置1根腹腔引流管。

对符合下列指征的患者常规行术前胆管引流：(1)总胆红素>258 μmol/L；(2)术前存在胆管炎；(3)严重营养不良术前需长期营养支持[9]。胆管引流方式首选经内镜鼻胆管引流(endoscopic nasobiliary drainage, ENBD)。外引流的胆汁经口或鼻肠管进行回输以维持肠-肝循环。对于存在术前胆道感染的患者，根据急性胆囊炎与胆管炎的“东京指南2018”[10]进行诊断与治疗。术前30 min至术后48 h应用头孢曲松钠为主的3代头孢菌素进行预防性抗感染治疗，生长抑素类似物常规应用至术后7 d。

术后第1天拔除胃管并开始少量饮水，术后第2天予以流质饮食，术后第3天根据患者排气排便情况及耐受情况予以流质或半流饮食。术后1、3、5、7 d常规留取腹腔引流液约5 ml进行淀粉酶测定、细菌涂片、病原菌培养，后续每间隔2～3 d监测1次，直至腹腔引流管拔除。腹腔引流液取样过程严格按照无菌操作要求进行，并及时送至微生物室进行细菌培养，分离菌株，使用全自动微生物分析仪进行细菌鉴定及药敏实验。术后7 d完善腹部增强CT检查，若无明显胰瘘、腹腔积液或感染等，酌情依次拔除腹腔引流管。如发现有无法引流的腹腔积液，首选超声引导下穿刺，以通畅引流，同时留取穿刺液进行淀粉酶以及细菌培养检查。

三、观察指标和评价标准

观察指标包括(1)术前一般情况：年龄、性别、体重指数(body mass index，BMI)，高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史，有无梗阻性黄疸、有无胆管引流，血常规及肝功能等。(2)术中及术后情况：手术途径、手术方式，胰腺质地、胰管直径，术中出血量、术中是否输血及输血量，手术时间，术后第1天血白细胞及CRP水平，腹腔引流液细菌培养结果。

临床相关胰瘘的定义参照国际胰瘘研究小组的标准[11]，即术后≥3 d任意的腹腔引流液中淀粉酶浓度高于正常血清淀粉酶浓度上限3倍及以上，并导致一系列并发症从而改变临床决策或需介入及手术治疗甚至死亡者。

四、统计学处理

结 果

一、胰瘘组与非胰瘘组患者临床资料的单因素分析

93例壶腹癌患者均成功完成PD，其中44例(47.3%)发生临床相关性胰瘘，49例未发生胰瘘或仅发生生化瘘。单因素分析结果显示，胰瘘组患者的手术时间显著长于非胰瘘组，术后第1天血清CRP水平显著高于非胰瘘组，差异均有统计学意义，而两组患者的年龄、性别、BMI、高血压病史、糖尿病病史、有无梗阻性黄疸、有无胆管引流、术前实验室检查、手术途径、手术方式、胰腺质地、胰管直径、术中出血和输血及术后第1天血白细胞水平等的差异均无统计学意义。胰瘘组既往有吸烟史、饮酒史的患者比例高于非胰瘘组，但差异无统计学意义(表1)。

表1 93例壶腹癌行胰十二指肠切除术患者术后胰瘘发生的单因素分析

二、腹腔引流液培养的病原菌分布情况及比较

93例患者PD后留取的腹腔引流液经细菌涂片及培养检出11种病原菌，其中肺炎克雷伯杆菌最多见(25.8%，24/93)，其次是粪肠球菌(19.4%，18/93)、阴沟肠杆菌(11.8%，11/93)、屎肠球菌(10.7%，10/93)。胰瘘组患者腹腔引流液培养出的肺炎克雷伯杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌的比例显著高于非胰瘘组，差异均有统计学意义，其余8种细菌检出率在两组之间的差异均无统计学意义(表2)。

三、壶腹癌PD后发生临床相关性胰瘘的多因素logistic回归分析

将单因素分析结果中P<0.1的相关指标(手术时间，术后第1天CRP，腹腔引流液培养检测出的肺炎克雷伯杆菌、屎肠球菌、粪肠球菌)纳入多因素分析，结果显示，术后第1天CRP及腹腔引流液中的肺炎克雷伯杆菌、屎肠球菌、粪肠球菌是壶腹癌患者PD后发生临床相关胰瘘的独立危险因素(表3)。

讨 论

PD是目前壶腹周围肿瘤患者外科治疗的主要手术方式，胰瘘是PD后的主要并发症之一，发生率为10%～27%[12-13]。与PD后胰瘘发生相关的危险因素包括患者因素(年龄、BMI等)[14-15]，手术因素(胰肠吻合方式、手术时间、术中出血量等)[16-18]，胰腺因素(胰腺质地、胰管直径、病理类型等)[19-21]。由于壶腹癌罕见，国内外对于壶腹癌患者PD后胰瘘的危险因素研究相对少见。国外有研究证实，壶腹癌患者的PD后胰瘘发生率高达45%，显著高于其他壶腹周围肿瘤PD后胰瘘发生率[17,22-23]。本研究结果显示，壶腹癌PD后出现临床相关胰瘘的患者占47.3%，与国外报道相一致。胰腺质地、胰管直径均被普遍认为是PD后胰瘘的危险因素[24]，本组患者中胰腺质地软者占93.5%，胰管直径<5 mm者占78.5%，但两者均与术后胰瘘的发生无相关性，分析其原因可能与本研究纳入的均是壶腹癌患者，而既往的研究对象多为胰腺癌、慢性胰腺炎等患者有关。胰腺癌或慢性胰腺炎常伴有胰腺质地变硬、胰管扩张等改变，胰腺外分泌功能降低，行胰肠吻合时难度降低，因此术后胰瘘发生率较低。

CRP作为一种由肝脏合成的急性期反应蛋白，参与体内多种病理生理过程。PD后局部胰腺炎、组织缺血、胰瘘造成的周围组织炎症、坏死、感染均会导致术后早期CRP水平的升高[25]。Giardino等[26]在一项纳入了84例PD患者的研究中发现，术后第1天的CRP水平是PD后并发症和术后胰瘘的独立危险因素。Guilbaud等[27]的研究显示，术后第1天的CRP>100 mg/L是PD后出现胰瘘的重要因素。本研究结果表明，术后第1天血清CRP水平与壶腹癌患者PD后胰瘘的发生呈正相关。因此术后应早期监测血清CRP水平，采取预防性措施，减少胰瘘发生，从而改善患者预后。

Belmouhand等[28]研究显示，腹腔引流液培养检测出粪肠球菌或屎肠球菌与PD后胰瘘显著相关。其可能的机制是粪肠球菌和屎肠球菌在吻合口周围形成生物膜并定植，产生黏附蛋白、自溶素以及胶原蛋白，导致胰肠吻合口周围细胞外基质中胶原蛋白降解，从而影响吻合口及缝线的强度并形成胰瘘[29-31]。Yamashita等[32]提出腹腔引流液中的细菌污染是PD后胰瘘发生的独立危险因素，同时还提出腹腔引流液中出现粪肠球菌和铜绿假单胞菌是术后胰瘘的独立危险因素。本研究结果表明，腹腔引流液中检测出肺炎克雷伯杆菌、屎肠球菌、粪肠球菌与PD后出现临床相关胰瘘相关。但本研究中铜绿假单胞菌在两组之间的差异并无统计学意义，这可能是与铜绿假单胞菌占比较少有关。Rogers等[33]研究发现，PD后发生胰瘘患者的胰液、胆汁、粪便中肺炎克雷伯杆菌的检出率增加。近期数项研究证实肺炎克雷伯杆菌临床检出率、毒力、耐药性呈现逐年上升的趋势，并且已经成为目前腹腔感染的主要致病菌之一[34-36]。本研究有25.8%患者术后腹腔引流液培养检测出肺炎克雷伯杆菌，分析其原因：(1)本组54.8%的患者术前合并梗阻性黄疸，胆汁排出受阻可影响宿主免疫功能以及正常胆汁的肠肝循环，导致肠道菌群易位[37]；(2)本组47.3%患者在术前行经内镜鼻胆管引流，破坏了Oddi′s括约肌正常结构及功能，导致肠液反流入胆管形成肺炎克雷伯杆菌定植；(3)壶腹癌患者的病灶部分呈溃疡表现，且宿主防御功能下降，诱使肠道内定植细菌侵入人体。脂多糖作为肺炎克雷伯杆菌的毒力因素之一，能够激活胰液中的胰蛋白酶原，从而促进PD后胰瘘的发生发展[38]。笔者所在的肝胆胰中心预防性抗菌药物常规选择头孢曲松钠为主的3代头孢菌素，而肺炎克雷伯杆菌能够产生水解β-内酰胺类物质的酶，且具有获得多种抗生素耐药性基因的能力[39]，导致其对大部分β-内酰胺类抗生素耐药，从而可能引发术后胰瘘。因此术后常规进行腹腔引流液培养对于术后早期预测及预防胰瘘具有重要意义。同时，肺炎克雷伯杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌均是常见肠道定植菌，因此术中需注意精细操作防止肠液污染腹腔。

由于本研究为单中心回顾性研究，且样本量较小，存在选择偏倚。同时，目前PD的围术期管理仍存在诸多争议，尤其是当患者腹腔引流液中出现病原菌时，调整抗菌药物的时机以及抗菌药物的选择目前尚未达成共识，因此有必要开展多中心前瞻性研究来进一步验证。结合本研究结果，笔者团队认为：(1)应充分认识壶腹癌患者PD后胰瘘发生率高于PD后胰瘘平均发生率这一特性，其围术期管理不应与常规PD围术期管理一概而论。(2)对拟诊断为壶腹癌的患者，术中应重视精细化操作，避免消化液污染；术中注意留取胆汁送检；术后密切监测患者一般情况、腹腔引流液变化以及包括CRP在内的炎症指标，并定期留取腹腔引流液送检。(3)当腹腔引流液中出现上述高危细菌，或患者出现畏寒、寒战、发热等临床症状、炎症指标居高不下等情况时，应积极复查腹部影像学以明确腹腔内有无液体积聚，必要时可进行超声引导下穿刺，通畅引流；同时积极在前期经验性使用广谱抗菌药物，后期可根据药敏结果选用针对性抗生素进行治疗。

综上所述，术后第1天血清CRP水平，术后腹腔引流液出现肺炎克雷伯杆菌、屎肠球菌、粪肠球菌是壶腹癌患者行PD后出现临床相关胰瘘的独立危险因素，这为防止壶腹癌患者行PD后出现胰瘘提供了参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突