氧化芳樟醇合成及应用的研究进展*

霍镇永，黎金凤，杨迪雅，陈颖琪，李炫霖, 林燕纯，吴咏怡，徐嘉美，邹春慧，程永刚，朱守记

(韩山师范学院化学与环境工程学院，广东 潮州 521041)

黄樟，又名：南安、香湖、香喉等，属毛茛目，樟科常绿乔木。产于广东、广西、福建、江西、湖南、贵州、四川、云南。云南南部有利用野生乔木辟为栽培的樟茶混交林。巴基斯坦、印度经马来西亚至印度尼西亚也有。黄樟是我国重要的工业原料树种，目前对其叶子的研究较为深入，并已发展到工业生产的规模[1]。黄樟叶精油成分主要以芳樟醇为主，其中湖北产黄樟叶中的精油主要含左旋-芳樟醇，含量达81.41%。广东产的主要以右旋-芳樟醇为主，含量高达95.08%。

芳樟醇，别名里那醇，属于天然链状萜烯醇类化合物。由于萜类化合物具有的特殊性质，近几年芳樟醇已被广泛开发并应用于食品、医学药理、生物活性等方面[2-8]；并且由于其具有α-和β-两种异构体，用不同的催化氧化条件得到的产物[9-10]大不相同。但目前对于氧化芳樟醇合成研究较少，催化氧化体系还比较单一。氧化芳樟醇得到的产物通常是由氧杂环化合物组成的混合物[11-12]，提纯得到的氧化芳樟醇产物多为顺或反式的呋喃型芳樟醇氧化物和吡喃型芳樟醇氧化物[13-16]，还有少部分为环氧氧化芳樟醇。本文综述了氧化芳樟醇的4种制备方法以及在不同领域的应用，以期为芳樟醇深加工利用提供参考。

1 氧化芳樟醇的合成

1.1 化学催化氧化

1.1.1 脂肪酸催化氧化法

脂肪酸是一类重要的酸催化剂，可有效催化双氧水氧化芳樟醇的不饱和碳碳双键形成相应的环氧化合物，并进一步进行水解、脱水闭环后形成呋喃型或吡喃型氧化芳樟醇。如杨海宽等往三口烧瓶中加入芳樟醇和双氧水(30%)，充分搅拌并调节体系温度，再缓慢滴加脂肪酸(乙酸或甲酸)于反应体系中；采用草酸时，按设定比例向三口烧瓶中加入芳樟醇和草酸，充分搅拌后并调节体系温度，再缓慢滴加双氧水于反应体系中[17]。滴加过程，要控制反应体系的温度以及滴加速度。滴毕后，在60 ℃条件下反应3 h。反应结束后，先用 25% 氢氧化钠溶液碱洗，再水洗，洗至 pH=7～8。静置分层后，分出水相，有机相经减压蒸馏，收集氧化芳樟醇组分，得231.27 g，产率为45.35%。反应如图1所示。

图1 脂肪酸催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.1 Synthesis of linalool oxide with fatty acids as catalyst

贾春晓[18]将芳樟醇及甲酸，水浴控制反应温度60～65 ℃，后滴加 30% 的过氧化氢水溶液，30 min滴完.滴加过程温度控制子在65～70 ℃，滴加完后保温搅拌2 h，冷却后，加入饱和氯化钠水溶液，用 苯分3次萃取，合并萃取液，萃取液用10%碳酸钠水溶液及水洗涤至中性，用无水硫酸钠干燥；干燥后先通过蒸发去除苯残留物，然后减压蒸馏，在799.8 Pa下，收集到以下沸程的馏分：70～74 ℃ (Ⅰ)，6. 32 g；75～79 ℃ (Ⅱ)，34. 12 g；80～84 ℃ (Ⅲ)，6. 52 g；85～102 ℃ (Ⅳ)，7.68 g。其中出较优品质为馏份 (Ⅱ)，主导产品是由呋喃型氧化芳樟醇 (占 57. 22%)和吡喃型氧化芳樟醇 (占 32. 05%)组成。同时，采用正交试验对氧化芳樟醇的合成进行工艺优化，实验结果表明双氧水用量对反应的影响大，该反应的最佳工艺条件为：双氧水浓度为30%，滴加速度为40滴/min，反应温度保持在65～70 ℃之间。该方法反应条件较为温和，反应步骤简单，但后处理较为麻烦，所用的有机酸如果大量向环境中释放，易对环境造成污染。

1.1.2 季铵盐催化氧化法

季铵盐是一类相转移催化剂，在非均相反应中能够发挥重要的作用。双氧水氧化芳樟醇的反应属于非均相反应体系。季铵盐在该反应体系中，能够使水相中双氧水和有机相中的芳樟醇充分接触，从而使反应速度加快。如马建强等[19]将芳樟醇、HCOOH、三甲基十六烷基溴化铵的混合液pH调至0.5，滴入30%的H2O2溶液，此过程中保持温度60～70℃不变，并搅拌反应。反应只需2 h，即可完成。反应结束后，冷却，加入饱和NaCl溶液，并用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相。有机相分别用10%Na2CO3水溶液、蒸馏水洗涤至中性。经无水Na2SO4干燥后，蒸出乙酸乙酯，获得氧化芳樟醇，产率为77.92%(呋喃型和吡喃型氧化芳樟醇总产率)，反应如图2所示。该方法由芳樟醇经一步就可合成氧化芳樟醇，但所使用的催化剂三甲基十六烷基溴化铵不易回收。

图2 季铵盐催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.2 Synthesis of linalool oxide with quaternary ammonium as catalyst

1.1.3 对甲苯磺酰氯催化氧化法

对甲苯磺酰氯易与醇反应生成相应的磺酸酯，磺酸酯易脱除，脱除后即可将C-C转化为C=C。利用这一原理，可将4H-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇转化为氧化芳樟醇。如杨始刚等[20]将4H-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇、对甲苯磺酰氯和无水吡啶混合搅拌反应，用盐酸溶液调节pH至中性，经萃取、干燥、过滤、蒸发浓缩后得磺酸酯。在磺酸酯中加叔丁醇钾和叔丁醇，于70～80 ℃下反应6 h。反应结束后，反应液分别经盐酸水溶液和乙酸乙酯萃取、有机相经旋转蒸发、浓缩后得呋喃型氧化芳樟醇，经气相色谱分析，其纯度为98%，得率为72.28%，顺式与反式两者质量比为1:1，反应如图3所示。该方法需要经两步反应才能得到目标产物，操作较为繁琐，原料4H-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-甲基-2-呋喃乙醇较芳樟醇难获得且贵。

图3 对甲苯磺酰氯催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.3 Synthesis of linalool oxide with p-toluenesulfonyl chloride as catalyst

1.2 生物催化氧化

1.2.1 酶催化法

在合成氧化芳樟醇方面，利用常规的化学合成方法，得到的往往是不同异构体的混合物。由于酶具有高效性和专一性，在手性合成中应用广泛，特别是合成特定的立体异构体。采用酶催化法可以解决上述问题，合成特定构型的氧化芳樟醇。如Matthijs等[10]使用环氧水解酶，在温和的条件下催化芳樟醇类似物(rac-13c)合成反式呋喃型氧化芳樟醇，ee值高达97%(对映体过量百分数)，反应式如图4所示。该方法将酶促对映体选择性水解与立体选择性Tsuji-Trost反应相结合，使非对映体获得高选择性的反式呋喃型氧化芳樟醇。但该方法需要多步反应，易导致氧化芳樟醇总产量不高，且所用的酶和原料(rac-13c)均较难获得。

图4 酶催化氧化法合成氧化芳樟醇Fig.4 Synthesis of linalool oxide with enzyme as catalyst

2 氧化芳樟醇的应用

2.1 香精香料领域

氧化芳樟醇具有强烈的甜香、木香和花香香气，其常作为高级香料应用在食品、日用品、烟草等领域。

目前提纯得到的氧化芳樟醇主要有呋喃型和吡喃型两种。其中，在食品香精中应用主要是呋喃型氧化芳樟醇。在很多食品香精中，氧化芳樟醇与芳樟醇的组合使用能使加工后的食品香精产品具有更好的效果。通常推荐氧化芳樟醇和芳樟醇的起始配比为2:1，但最佳的比例还是要看该食品香精要达到何种程度的香气特征。

氧化芳樟醇广泛用于日用香精及精油的配制。呋喃型芳樟醇具有花香特征，是红茶香精的成分之一。此外，呋喃型芳樟醇还可与杂薰衣草油和穗薰衣草油配合，并大量用于皂用香精，起到遮盖成品中原料的异味，同时可以使得成品肥皂可以长期保存。目前在我国公开的专利中，有利用氧化芳樟醇制作红茶、绿茶香精，其成品的香气更加突出[21-27]。

呋喃型氧化芳樟醇可与吡喃型的氧化芳樟醇一起用于烟草制品的调香技术领域，促进卷烟整体抽吸品质的提升。目前在我国公开的专利中，已有将氧化芳樟醇运用于烟草的气味改善的专利技术，通过对香烟气味的改善，使得烟气更加柔软细腻，提升香烟抽吸的舒适感[28-29]。

2.2 生物防治领域

一定浓度的氧化芳樟醇能起到驱赶草地贪夜蛾的作用。贪夜蛾的幼虫是蛀食植物花叶的害虫。钟永志[30]通过实验发现不同浓度的氧化芳樟醇均能引起草地贪夜蛾的生理反应。一定浓度的氧化芳樟醇能够吸引草地贪夜蛾雌雄成虫，但浓度过高时则对草地贪夜蛾成虫具有排斥作用。该发现为氧化芳樟醇作为生物防治奠定了一定的理论基础。

氧化芳樟醇还可作为蚊虫的诱饵。据文献报导，氧化芳樟醇是为疟疾媒介开发的一种植物诱饵，用于诱捕裂谷热媒介[31]。

2.3 医学药理领域

氧化芳樟醇可能是抵消焦虑的一种有用的方法。在Negromonte实验[32]中，利用两种不同的小鼠焦虑模型对氧化芳樟醇的抗焦虑性进行研究，发现氧化芳樟醇在两种动物模型中均具有抗焦虑的特性，且不会引起任何的运动缺陷。故氧化芳樟醇的测试剂量是安全的，没有运动障碍，并且显示出明显的抗伤害性和抗惊厥性，因此氧化芳樟醇在生物抗焦虑等方面具有重要的研究价值。

后来Negromonte等[33]再次对氧化芳樟醇的抗惊厥作用进行研究。首先将氧化芳樟醇对小鼠进行急性毒性测试， LD50作为急性毒性的指标，这一步有助于避免或防止实验动物治疗过程中的器官损伤。确定氧化芳樟醇的LD50指标，也为后续试验使用药品剂量标准化提供安全边际。其次，小鼠在使用氧化芳樟醇后，经轮杆测试、醋酸引起的扭体测试、福尔马林测试、诱导性癫痫发作最大电击耳机测试、PTZ诱导性癫痫发作等一系列测试。结果显示：氧化芳樟醇不会引起小鼠肌肉松弛或运动协调障碍，并且具有抗扭活性。氧化芳樟醇还可以有效地减少最大电击诱发的癫痫发作时间，并延长PTZ诱发癫痫发作的潜伏期。此外还观察到氧化芳樟醇在福尔马林试验中表现出一种抗伤害性感受，并证实氧化芳樟醇在中枢水平起作用，类似于吗啡，但仍需要进一步研究来阐明可能的作用机制。

3 结 语

氧化芳樟醇应用于多个领域，尤其是在香精香料方面应用已经相当成熟。近几年的研究方向，国内主要在找寻最优的合成方法以及氧化芳樟醇研究应用，国外主要拓宽其的应用领域。氧化芳樟醇在生物防治方面取得较好成果。由于氧化芳樟醇具有鲜花和草本的芳香，它经常被添加到香水或者作为食品香精添加到食品里。氧化芳樟醇具有抵消焦虑、抗惊厥的作用，可应用于临床医学。

虽然目前氧化芳樟醇的合成及其应用的研究比较多，但是芳樟醇固有的一些特性也在一定程度上限制了氧化芳樟醇的产量，距离大规模工业化生产还有较大差距。并且人们对于氧化芳樟醇的合成研究相对比较少，所以市面上的氧化芳樟醇也比较贵。我们可以结合前人的研究，对合成氧化芳樟醇进行进一步研究和优化。而这项研究可以旨在找出一个更为安全、便宜、有效率的合成氧化芳樟醇的方法。

总体来说，氧化芳樟醇这个领域市场广阔，这就需要研究者们开发出更多适用于氧化芳樟醇的创新方法和技术。