罗沙司他联合口服铁剂治疗老年慢性肾脏病伴贫血的疗效及对血红蛋白水平的影响Δ

赵 芳，赵 青，游爱萍，李 静

(1.河北省第八人民医院肾内科，河北 石家庄 050011；2.石家庄普济中西医结合医院肾内科，河北 石家庄 050011)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)是肾血管、肾小管损伤和肾小球肾炎等病变所致的一种肾脏结构和功能慢性病变的病症。CKD在临床上包括5期，CKD 3期为疾病转折点，患者出现水肿、血尿和蛋白尿等症状，肾功能快速衰竭，最终进展为终末期肾衰竭，并引发心血管事件。贫血是CKD患者重要的临床表现，可发生在疾病早期，伴随肾功能的严重降低，增加了CKD最后阶段的复杂性，从而导致患者生活质量降低、死亡率升高。研究结果显示，肾损害所致促红细胞生成素(EPO)相对或绝对不足、合成血红蛋白(Hb)所需基本原料不足等是导致CKD伴贫血的主要因素[1-2]。重组人促红素是国内外临床专家推荐的治疗CKD伴贫血的主要药物[3]。重组人促红素通过提高患者的Hb水平来减少患者输血需求，但受炎症和铁缺乏的影响，其治疗CKD伴贫血的效果不理想。因此，补充铁剂是CKD伴贫血治疗的重要措施。但有研究结果显示，铁剂使用过程中，如果剂量过大或游离铁水平较高，将引发急慢性铁中毒[4-5]。罗沙司他是近年来研制的可通过多个途径纠正贫血的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI)[6]。本研究探讨了罗沙司他联合口服铁剂治疗老年CKD伴贫血的疗效，并分析联合用药对Hb水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

将2019年1月至2021年1月期间于河北省第八人民医院确诊的老年CKD伴贫血患者120例选为研究对象。纳入标准：(1)符合CKD临床诊断标准[7]；(2)符合贫血诊断标准(男性：Hb<130 g/L；女性：Hb<120 g/L)，且Hb≥60 g/L；(3)年龄>60岁；(4)知情本研究并签署意向书者。排除标准：(1)透析CKD患者；(2)活动性出血患者；(3)患有恶性肿瘤者；(4)入组前1个月有输血史者；(5)营养不良者；(6)入组前2周补充过铁剂者；(7)肝肾等脏器功能严重衰竭者；(8)精神异常者；(9)过敏性体质者。本研究获得河北省第八人民医院(河北省老年病医院)伦理委员会的批准。按照红白随机双色球法将患者分为对照组和联合组。两组患者性别比例、年龄、肾小球滤过率(eGFR)和CKD分期等一般资料相似，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

两组患者均给予优质低蛋白饮食，降压，调节水、电解质和酸碱平衡等常规治疗；同时皮下注射重组人促红素注射液(CHO细胞)(规格：1 ml∶3 000 IU)，1周75～100 IU/kg，1周给药2～3次；并根据患者Hb水平改善情况调整注射剂量，使Hb水平保持在100～120 g/L范围内。在此基础上，对照组患者口服铁剂多糖铁复合物胶囊(规格：0.15 g)，1次0.15 g，1日2次，空腹服用；在对照组的基础上，联合组患者同时口服罗沙司他胶囊(规格：50 mg)，1次70 mg(体重为40～<60 kg者)或100 mg(体重≥60 kg者)，1周给药3次。两组患者均连续治疗2个月。

1.3 观察指标

(1)贫血指标和铁代谢指标：采集患者治疗前、治疗1个月后、治疗3个月后和治疗6个月后的清晨空腹肘静脉血，采用血细胞分析仪测定Hb、红细胞计数(RBC)和红细胞比容(Hct)等贫血指标水平，采用全自动生化分析仪测定转铁蛋白(TRF)、铁蛋白(Fer)、血清铁(Fe)和总铁结合力(TIBC)等铁代谢指标水平。(2)微炎症指标：采用酶联免疫吸附法测定患者治疗前和治疗6个月后的超敏C反应蛋白(CRP)、白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)和核因子κB(NF-κB)微炎症指标水平。(3)不良反应：观察恶心呕吐、腹泻、过敏、血栓和心力衰竭等不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则：试行》[8]，根据患者临床症状改善情况和治疗后Hb、Hct升高幅度，评估老年CKD伴贫血患者的临床疗效。显效：临床症状显著改善，Hb升高幅度>20 g/L和(或)Hct升高幅度>10%；有效：临床症状改善，Hb升高幅度>10 g/L和(或)Hct升高幅度>5%；无效：临床症状未见改善，Hb和Hct无变化；总有效率=(显效病例数+有效病例数)/总病例数×100%。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

联合组患者的总有效率为95.00%(57/60)，明显高于对照组的73.33%(44/60)，两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 两组患者治疗前后贫血指标水平比较

两组患者治疗前的Hb、RBC和Hct水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，两组患者治疗1个月后、治疗3个月后和治疗6个月后的Hb、RBC和Hct水平均明显升高，组内治疗前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)；联合组患者治疗3个月后和治疗6个月后的Hb、RBC和Hct水平均明显高于对照组，组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后贫血指标水平比较Tab 3 Comparison of indicators of anemia between two groups before and after treatment

2.3 两组患者治疗前后铁代谢指标水平比较

两组患者治疗前TRF、Fer、Fe和TIBC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，两组患者TRF、Fe和TIBC明显升高，且联合组患者明显高于对照组；Fer水平明显降低，且联合组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后铁代谢指标水平比较Tab 4 Comparison of indicators of iron metabolism between two groups before and after treatment

2.4 两组患者治疗前后微炎症指标水平比较

两组患者治疗前CRP、IL-6、IL-8和NF-κB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后，两组患者CRP、IL-6、IL-8和NF-κB水平明显降低，且联合组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后微炎症指标水平比较Tab 5 The analysis of microinflammatory indexes before and after treatment in two

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

联合组患者的不良反应总发生率为3.33%(2/60)，明显低于对照组患者的16.67%(10/60)，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 6 Comparison of incidences of adverse drug reactions between two groups [cases (%)]

3 讨论

贫血是指人体外周血红细胞容量减少，低于正常范围下限的一种常见的临床症状，是造成免疫功能低下、心肌损伤和机体缺氧等的最直接因素。现代医学认为，肾脏产生的EPO分泌降低、铁及叶酸等原料不足、红细胞生长抑制因子的抑制作用和骨髓造血功能受到抑制等，是导致CKD伴贫血的几个重要原因[9-10]。EPO是肾脏分泌的一种活性糖蛋白，其通过结合红细胞表面的EPO受体，刺激红细胞增殖。研究结果证实，EPO可显著改善CKD伴贫血患者的临床指标[11]。临床以对症治疗为原则，应用重组人促红素和铁剂等药物治疗CKD伴贫血，即皮下注射重组人促红素，并辅以铁剂等补充机体所需，提高治疗效果[12]。但部分患者应用重组人促红素治疗后，出现头痛、癫痫等病症，以及过敏反应、血液高凝状态等[13]。而口服铁剂易引发胃肠道刺激等不良反应。

HIF-PHI治疗CKD伴贫血的机制为，低氧条件下，脯氨酰羟化酶(PHD)失活，HIF调控EPO基因主要转录因子；正常情况下可被PHD羟化、机体降解的HIF-α和HIF-β结合进入细胞核内，并进一步结合低氧应答元件，从而介导基因转录[14]。HIF-PHI通过稳定HIF、抑制PHD的方式，诱导功能性HIF转录反应，在促进内源性EPO生成的同时，促进红细胞生成素受体的表达，从而改善贫血。HIF-PHI抑制铁调素表达，提高Hb水平，是不接受血液透析患者的有利治疗途径。罗沙司他是HIF-PHI唯一上市的新药，可改善铁的吸收、利用和转运，综合调控红细胞的生成[15]。本研究中，联合组患者的总有效率(95.00%)明显高于对照组(73.33%)，差异有统计学意义(P<0.05)，即罗沙司他可显著改善患者症状，改善Hb、Hct的升高幅度。具体结果为，联合组患者治疗1个月后、治疗3个月后和治疗6个月后的Hb、RBC和Hct水平明显升高，且其治疗3个月后和治疗6个月后的Hb、RBC和Hct水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，进一步佐证了罗沙司他对CKD患者贫血症状的缓解效果。

联合组患者治疗6个月后，TRF、Fe和TIBC水平均升高，Fer水平降低，铁代谢指标改善幅度优于对照组患者。罗沙司他通过下调铁调素，提高TRF水平，稳定Fe，从而改善铁代谢。微炎症反应是炎症物质引发的血管内炎症状态。多项研究结果显示，微炎症因子的含量与CKD伴贫血患者的病情关系密切，持续炎症状态是该类患者的标志性特征，且>50%的患者伴有活动性炎症[16-17]。炎症因子通过升高铁调素水平、抑制肾脏EPO的生成等途径加重CKD患者的贫血症状。本研究中，治疗后联合组患者的CRP、IL-6、IL-8和NF-κB水平明显降低，且均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。炎症因子水平降低有助于延长红细胞存活时间，即罗沙司他可改善患者微炎症状态，在CKD伴贫血患者中的有效性不受炎症的影响[18]。治疗安全性方面，大剂量重组人促红素注射液可对CKD患者的血压造成影响，HIF-PHI产生的EPO水平较低且稳定。本研究结果显示，联合组患者的不良反应总发生率(3.33%)与对照组(16.67%)相比明显降低，即联合罗沙司他有助于减少不良反应的发生。HIF过表达可诱导肿瘤血管生成，影响肿瘤侵袭、转移及患者生存率[19-20]。因此，需进一步密切关注并进行临床研究，评估罗沙司他的远期安全性。

综上所述，罗沙司他联合口服铁剂治疗有助于提高老年CKD伴贫血患者的疗效，提高Hb等贫血指标水平，改善贫血状态、铁代谢和微炎症状态，减少不良反应。