经内镜肠道植管术联合美沙拉秦灌肠治疗溃疡性结肠炎的应用研究*

葛巍 范建先 杨苏琴 谢昌营#

（1 江西中医药大学附属医院 南昌 330006；2 江西省抚州市南城县人民医院 南城 344700）

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis,UC）是发生于结直肠黏膜层及黏膜下层的慢性非特异性肠道炎症，其病变区域多累及远段结肠、直肠，也可逆行向近段发展，甚至累及全结肠。《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》[1]指出，5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂是轻中度UC 诱导并维持临床缓解的一线药物。尽管如此，口服类5-ASA 制剂存在小肠过早释药和结肠靶向性差等缺点，难以满足结肠黏膜药物浓度，这成为影响5-ASA 药效的重要原因[2～3]。因此，精准结肠靶向技术对提高5-ASA 药效至关重要。研究探讨采用内镜下肠道植管术（Transendoscopic Enteral Tubing,TET）联合5-ASA保留灌肠治疗广泛结肠型轻中度UC 的疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年1 月～2020 年10 月在江西中医药大学附属医院就诊的58 例广泛结肠型轻中度UC 患者作为研究对象，其中男36 例，女22 例；平均年龄（47.90±12.59）岁。纳入标准：符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2018 年·北京）》中UC 的诊断标准；依据UC 病变范围的蒙特利尔分型属广泛结肠型（广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠，E3）；依据改良Truelove 和Witts 疾病严重程度分型属活动期轻中度；年龄18～70 岁；患者及家属知情，签署知情同意书。排除标准：活动期症状严重，5-ASA 被认为无法诱导缓解者；评估存在操作风险和不适宜植管者；钛夹固定区域存在大量假息肉或严重溃疡者；近3 个月内使用过氨基水杨酸制剂、生物制剂、免疫抑制剂及激素等药物者；存在结肠肿瘤、肠结核等疾病者；合并中毒型巨结肠、肠梗阻及肠道自发性出血等严重并发症者；伴有严重基础疾病、凝血功能异常及恶病体质者；行为举止不受控制者。将58 例患者采用随机数字表法分为观察组29 例和对照组29 例，其中观察组2 例因TET 植管时间小于7 d 退出研究，对照组1 例因肠道保留时间小于60 min 退出研究，最终观察组27例和对照组28 例纳入研究。本研究经江西中医药大学附属医院医学伦理委员会审批。

1.2 治疗方法 两组患者均常规予以美沙拉秦缓释颗粒（国药准字H20143164）口服，1 g/次，3 次/d。观察组采用经内镜结肠植管术（TET 管由南京法迈特科技公司提供）联合5-ASA 保留灌肠，行TET 植管后取右侧卧位，用50 ml 注射器将美沙拉秦灌肠液（国药准字H20150127）稀释液（美沙拉秦灌肠液30 ml+生理盐水70 ml）注入肠道中，注入温度为37～39℃，推注速度不低于50 ml/min，1 次/d，同时视具体情况灵活变换体位，如病变以降结肠为主，体位宜选用左侧卧位；若以乙状结肠或横结肠为主，宜选用俯卧位；若腹泻与肛门失禁时，应采取臀高头低体位。对照组采用自备灌肠器经肛将美沙拉秦灌肠液30 ml 从肛门注入，注入温度为37～39℃，1 次/d。两组灌肠结束后嘱患者肠道保留时间不少于60 min，并密切观察患者生命体征。TET 操作：常规行全结肠检查与评估，并停留于回盲部；将装有导丝的TET 管由内镜钳道插入至回盲部；直视状态下边退肠镜边送入TET 管至完全退出肠镜，确保TET 管前端留在回盲部；再次行肠镜至回盲部，在直视状态下用钛夹将TET 管固定线固定于肠道皱襞上，第一站用钛夹2 枚，退镜过程中视情况再行第2、3 站钛夹固定（夹持区域避开重度糜烂、溃疡或假息肉，夹持方向避免与肠壁斜面相交）；退镜结束后去除导丝，稍稍外拔TET 管以减少弯曲度，剪去多余TET管并连接单向阀，胶布固定肛门左侧臀部皮肤。

1.3 观察指标 以往文献记载TET 中位滞留时间为8.5 d（IQR7～11）[4]，因而本研究起始时间为TET当日，终止时间为治疗第7 天。（1）记录两组在观察期内肠道保留时间和不良反应发生率。（2）临床症状：记录两组治疗前1 d 和治疗第7 天（24 h）内排便次数及便血情况，具体参照改良Mayo 评分。见表1。（3）炎症指标：记录两组治疗前1 d 和治疗第7 天的红细胞沉降率（ESR）和C 反应蛋白（CRP）水平。

表1 改良Mayo评分

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 软件处理数据。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，行t检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较 治疗第7 天，两组改良Mayo评分，ESR 和CRP 水平均较治疗前1 d 明显降低（P＜0.05），且观察组改良Mayo 评分，ESR 和CRP水平改善均明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后改良Mayo 评分，ESR、CRP 水平比较（）

表2 两组治疗前后改良Mayo 评分，ESR、CRP 水平比较（）

注：与对照组比较，△P＜0.05，▲P＜0.01；与治疗前1 d 比较，#P＜0.01。

2.2 两组肠道保留时间和不良反应发生率比较观察组肠道保留时间明显长于对照组（P＜0.05）。观察组27 例TET 过程顺利，无不适反应，植管时间均大于7 d，给药过程中亦无明显不适感；对照组28 例肠道保留时间均超过60 min，其中有3 例存在明显肛门坠胀及便意感，但无须处理自行缓解。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组肠道保留时间和不良反应发生率比较（）

表3 两组肠道保留时间和不良反应发生率比较（）

注：与对照组比较，*P＜0.05。

3 讨论

目前临床使用氨基水杨酸类制剂诱导UC 缓解失败或不耐受时，往往选择升级阶梯的药物治疗方案[5]。糖皮质激素和免疫抑制剂均属于全身性免疫抑制的药物，对UC 诱导缓解具有积极的治疗效果，但长期使用会增加机会性感染发生率和肿瘤发生风险，甚至死亡[6]。而抗-TNF 生物制剂也因失应答率高、副作用大及高额的治疗费用等因素被有限应用[7]。因而，5-ASA 仍然被推荐为活动期轻中度UC 的一线用药。研究发现5-ASA 在结肠病变部位易被细菌释放酶所催化分解，明显地抑制黏膜炎症反应，尤其对肠壁结缔组织炎症效果显著[8]，这也提示精确提高结肠病变部位的5-ASA 药物浓度是提升UC 缓解率的有效措施。

目前改进的pH 依赖型、时间控释型、菌群触发型、多机制结合型、压力控释型、生物黏附型等新型5-ASA 制剂受到胃肠触发因子干扰、载药材料不稳定、药用辅料安全不确定性，以及进食方式、胃肠蠕动和胃肠环境等因素的影响，造成了美沙拉秦生物利用度低和结肠靶向效果差的现状[9]。

传统灌肠疗法主要存在以下优势[10]：一是药物直接被结直肠黏膜吸收进入体内循环，避免胃肠消化液和消化酶对药物的影响和破坏作用，提高药物生物利用度；二是避免药物代谢的首关消除效应，减少药物对肝脏的毒副作用；三是药物直接长时间作用结直肠病变部位，提升局部药物浓度。黄河等[11]研究对比美沙拉秦的两种UC 给药途径发现，口服+灌肠组的Baron 内镜评分、DAI 指数及炎症细胞因子水平等改善情况显著优于口服组。保留灌肠给药途径被列为远端结肠及直肠疾病的最优治疗方案[12]。然而相比于传统的保留灌肠，通过改良灌肠器具、垫高臀部、保持恒定的温度和滴速，增加插入深度等改良方式可显著延长药物在肠道保留时间，同时明显提高左半结肠、直肠型UC 的疗效[13～14]。

一项结肠TET 技术应用于FMT 的前瞻性研究结果表明，TET 是一种可行、实用、安全的结肠靶向给药技术，且患者满意度高。在本研究中，相比对照组，观察组肠道保留时间延长；治疗第7 天，两组改良Mayo 评分，ESR、CRP 水平均较治疗前1 d 明显降低，且观察组改良Mayo 评分，ESR、CRP 水平改善均优于对照组，表明TET 联合5-ASA 保留灌肠能够有效改善广泛结肠型轻中度UC 的临床症状，且在降低ESR 和CRP 方面优于单纯5-ASA 保留灌肠。分析原因考虑为TET 可通过增强对全结肠病变的靶向治疗，延长肠道保留时间，提高局部药物浓度，提升5-ASA 生物利用度，进而缓解肠道炎症。

综上所述，TET 技术是提升广泛结肠型轻中度UC 药物疗效的有效措施，具有可行、安全、有效等特点，但如何延长植管时间尚待解决。对此有几点建议：（1）TET 操作时，宜选用多枚大尺寸钛夹固定TET，前两站固定部位应选择升结肠区域，钳夹方向应垂直于结肠瓣；（2）植管期间宜采用流质或半流质饮食，减少有渣食物的摄入，必要时给予药物控制排便。