柴胡乌梅丸治疗非咳嗽变异性哮喘激素敏感性咳嗽寒热错杂证的临床效果

里自然 丘梅清 刘红宇 梁仕勤 郑小静

1 广州医科大学附属中医医院肺病科，广州 510130；2 广东省中医院外科，广州510130

咳嗽是呼吸专科和社区门诊最常见的症状，同时又是一组独立疾病，即胸部影像学检查无异常、以咳嗽为主要或唯一症状、病程超过8周的慢性咳嗽［1］。因其病因繁杂且确诊困难，造成严重的个人和社会经济负担［2］。因而专科医师参照《咳嗽的诊断与治疗指南（2015）》（简称《指南》）进行早期筛查和经验性治疗尤为重要［1，3］。慢性咳嗽不同病因均有独特的临床表现，胃食管反流性疾病常伴反流症状，咳嗽与进食相关；上气道咳嗽综合征伴有鼻后滴流感、频繁清喉、鹅卵石样征、合并鼻部疾病等［4-5］。最常见的咳嗽为变异性哮喘、嗜酸粒细胞性支气管炎、变应性咳嗽，它们具有共同特征：刺激性干咳，易由油烟、灰尘、异味或冷空气诱发，无反酸症状，激素治疗有效。故早期区分激素敏感性咳嗽和非激素敏感性咳嗽，进行经验性诊疗，可提高治疗成功率［1］。咳嗽变异性哮喘经支气管激发或舒张试验可明确诊断，嗜酸粒细胞性支气管炎和变应性咳嗽则需要呼出气一氧化氮、气道反应性测定、诱导痰或支气管灌洗液复杂检查［6］。咳嗽变异性哮喘疗程更长甚至需要终身用药，而嗜酸粒细胞性支气管炎和变应性咳嗽推荐的吸入糖皮质激素疗程为4～8 周［1］。吸入糖皮质激素每天2 次吸入，许多患者依从性不佳，症状好转后难以持续，同时存在口腔真菌感染、声音嘶哑等不良反应。本研究基于中西医专家共识和指南，依据基本的辅助检查、细致的问诊和医师丰富的临床经验，快速排查出非咳嗽变异性哮喘激素敏感性咳嗽患者并辩证治疗，避免繁复的辅助检查和药物滥用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年9 月至2020 年6 月广州医科大学附属中医医院丘梅清教授门诊符诊断标准的患者56例，男30例，女26例，年龄（46.2±11.6）岁，病程（9.2±0.9）周。采用随机数字表法将其分为治疗组（26 例）和对照组（30 例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）。研究对象对该研究均知情同意。本研究经广州医科大学附属中医医院医学伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准参照《指南》经验性诊断激素敏感性咳嗽［1］慢性刺激性咳嗽：干咳或咳少量白粘痰；易因吸入油烟、灰尘、异味或冷空气等诱发；无反流症状，与进食无关；无鼻后滴流感，无咽部异物感及清喉动作，无咽后黏液附着及滤泡增生；激素治疗有效；X 线胸片无明显异常。支气管继发或舒张试验阴性；在知情同意前提下，先予口服激素（甲泼尼龙8 mg/d）诊断性治疗3 d，无效者排除。证型诊断参照《中医内科学》及《咳嗽中医诊疗专家共识意见（2011版）》拟定“寒热错杂证”：咳嗽日久，无痰或痰少，痰或黄或白，夜间咳嗽加重，遇冷空气诱发。舌红或暗红，苔薄黄或黄腻，脉滑。

1.3 治疗方法 对照组雾化吸入用布地奈德混悬剂液（普米克令舒）（2 ml∶1 mg×30 支，Astra Zeneca Pty Ltd）。治疗组采用自拟柴胡乌梅丸，由中药房统一制备，100 ml/袋，早晚各1 次匀服；处方：乌梅30 g、党参15 g、蜀椒10 g、五味子10 g、桂枝10 g、熟附片10 g、炙麻黄10 g、苦杏仁10 g、细辛3 g、干姜10 g、柴胡10 g、黄柏15 g、黄连10 g、陈皮15 g、云苓30 g、炙甘草6 g。所有患者均连续治疗30 d，停药后继续随访30 d，观察并统计效果。

1.4 观察指标 统计两组患者治疗1个月后总体治疗有效率、咳嗽症状积分［1］及停药后1个月内复发率。总体有效率参照《中医病证诊断疗效标准》的评价标准分为痊愈、显效、有效、无效［7］；痊愈，症状完全消失；显效，症状显著改善；有效，症状有所缓解；无效，经治疗患者症状未发生任何变化，甚至存在加重的情况。咳嗽症状积分参照《指南》，包括日间症状积分（无咳嗽为0分；短暂发作性咳嗽为1分；频繁或持续咳嗽，轻度影响日常活动为2 分；严重影响日常活动为3分）和夜间症状积分（无咳嗽为0分；夜间短暂发作性咳嗽为1 分；因咳嗽症状轻微影响睡眠为2 分；严重影响睡眠为3 分）。停药后持续随访1 个月，观察两组患者咳嗽复发情况。

1.5 统计学方法 本研究中符合正态分布的计量资料表示为（-x±s），组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，等级计数资料采用Z检验，应用SPSS 22.0 统计学软件实施相关处理，P＜0.05差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 总体治疗有效率 治疗组26 例患者中痊愈15 例（57.69%），显效5例（19.23%），有效3例（11.54%），无效3例（11.54%），总有效率88.46%。对照组痊愈10 例（33.33%），显效6 例（20%），有效6 例（20%），无效8 例（26.67%），总有效率73.33%。两组总有效率比较，差异有统计学意义（Z=-2.00，P=0.045）。

2.2 咳嗽症状积分 两组治疗前症状积分对比，差异无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组症状积分较治疗前均有明显改善（均P＜0.05），且治疗组优于对照组（均P＜0.05）。见表1。

表1 两组非咳嗽变异性哮喘激素敏感性咳嗽寒热错杂证患者咳嗽症状积分比较（分，-x±s）

2.3 两组不良反应发生情况 治疗组无不良反应发生；对照组3 例为声音嘶哑，以及自觉影响睡眠，多人有症状缓解后自行停药的情况。

2.4 治疗后随访1个月咳嗽复发率 治疗停止后随访1 个月，治疗组和对照组咳嗽复发率差异无统计学意义［26.92%（7/26）比30.00%（9/30），χ2=0.065，P=0.799］。

3 讨 论

咳嗽病名最早见于《黄帝内经》，并提出“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”之观点分析其病因［8］，慢性咳嗽多为“内伤咳嗽”或在此基础上复感外邪导致“虚实夹杂”［9-10］。中医药治疗久咳的优势在于：辩证论治，体现高度个体化和精准化；复方制剂，多靶点发挥效应；标本兼治，系统、全程的慢病管理模式。激素敏感性咳嗽病程长、病势反复，尤其夜间咳嗽明显加重的表现，丘梅清教授辩其为阳气不足，寒热错杂，病在厥阴。《索问·生气通天论》云：“阳气者，一日而主外，平旦人气生，日中而阳气隆，日西而阳气已虚，气门乃闭”。阳气不足者入夜后阳气潜藏，阴邪为患则咳嗽频作，白天阳气盛实，阴邪被抑制故症状不显。《素问·至真要大论》：帝问“厥阴何也”，岐伯答“两阴交尽”。《类经》注“厥”为“尽”，故云“两阴交尽，阴之极也”［11］，点明阴尽则阳生之意。同时厥阴肝为风木，以条达为顺，少阳胆为相火，以潜降为和，二者共为阴阳之枢纽，故治当调和阴阳，疏理气机。《伤寒论》厥阴篇描述之“气上撞心”即类似于激素敏感性咳嗽这一类气道敏感患者的阵发性咳嗽伴气逆感，也可以认为是咳嗽的另一种体现。丘教授根据乌梅丸方“酸苦辛并进，寒热并用，邪正兼顾”的配伍特点，根据此类咳嗽病在厥阴、寒热错杂的病机特点，采用桂枝、附子、当归、干姜、细辛温助阳气；黄连、黄柏清泄邪热之气；陈皮化痰止咳，与党参、云苓、甘草具“四君子”之意，健脾以绝痰源，同时该方配伍中具有小柴胡汤之意，取其调畅气机之功使肝气条达，肺气宣降有节则咳嗽可止。

激素敏感性咳嗽发病率高。我国的一项多中心研究表明，慢性咳嗽病因中嗜酸粒细胞性支气管炎占63%［12］。《指南》推荐吸入糖皮质激素治疗，但具体剂量、疗程并未明确，现有国内外研究对此也尚无定论。因此，研究者们认为，在这种情况下，采用经验性治疗成为无奈且必然之选［13］。基于此，本研究避免了繁琐、耗时的辅助检查，简化诊断及治疗程序，且治疗安全有效。本类疾病复发率较高。Berry MA 等［14］进行的一项观察性研究显示，仅有3%嗜酸粒细胞性支气管炎患者治疗后症状完全缓解且痰嗜酸性粒细胞计数恢复正常，72%患者表现为持续性咳嗽和痰嗜酸性粒细胞增多，其中3 例发展为典型哮喘，5 例发展成不可逆的气流受限。Lai K等［15］对141例嗜酸粒细胞性支气管炎患者进行为期4 周吸入布地奈德治疗，而后随访1 年，复发率达59.6%。本研究治疗后随访1 月，治疗组和对照组咳嗽复发率差异无统计学意义［26.92%（7/26）比30.00%（9/30），χ2=0.065，P=0.799］，如继续随访，复发率有可能持续升高；这对我们进一步研究，寻找更加合理、有效、便捷的治疗方案提出了挑战。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。