不同疾病进展率ALS患者生存期影响因素分析*

周燕妮，王久存,3，陈向军

(1.复旦大学生命科学学院，上海 200438；2.复旦大学附属华山医院神经内科，上海 200040；3.复旦大学人类表型组研究院，上海 200438)

肌萎缩侧索硬化症(ALS)简称渐冻症,是一种神经退行性疾病，可选择性引起脑和脊髓中运动神经元退行。ALS起病隐匿，约1/3的患者为延髓起病。延髓起病者以口齿不清、吞咽困难、喝水呛咳为主要临床表现[1-2]；四肢起病者以肌肉无力、萎缩、肌束震颤为主要临床表现。ALS患者常因呼吸衰竭于3～5年后死亡[1]。目前用于治疗ALS的药物主要为利鲁唑和依达拉奉，其中利鲁唑可延长患者约3个月的生存期[3]，依达拉奉可提高患者的运动能力，但其对生存期的影响未知[4-5]。药物仅对部分ALS患者有一定疗效[6]，临床上以支持性治疗为主。

ALS致病机制复杂，且患者间存在较大异质性，这给药物开发及治疗方法的研究带来了挑战。根据不同疾病特征，ALS患者可被分为有明显家族史的家族型ALS(fALS)和无明显家族史的散发型ALS(sALS)；根据起病年龄不同可分为青少年型ALS和非青少年型ALS[2]。此外，影响ALS患者预后的因素也较多，如性别、起病部位、起病年龄、诊断亚型、发病至诊断期、初诊评分、发病前体重指数(BMI)、疾病进展率(DPR)等[7-13]。

DPR被认为是ALS患者生存的重要独立预测因子，进展快的患者往往预后更差[14]。在WESTENENG[10]等的生存预后模型中，DPR对ALS患者生存期表现出了较强的影响效应。虽然DPR常被用于预示ALS的疾病进展，但其并不能完全预示患者的生存期长短，ALS患者生存期还受其他因素影响。有研究指出，患者DPR的不同可能会影响对干预效应的判断[15]。一些研究者会在患者入组时按DPR分组，然后研究干预效果[16]。在分析影响ALS患者生存期的影响因素时，排除DPR的影响十分必要。本文按不同DPR将患者进行分组，研究ALS患者生存期的影响因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年6月至2020年12月就诊于复旦大学附属华山医院神经内科的117例ALS患者，按DPR将其分为快速进展组(65例)和慢速进展组(52例)。诊断标准为Awaji标准[17]。排除标准：(1)有ALS家族史；(2)不配合随访；(3)合并额颞叶痴呆或患有其他严重影响ALS疾病表型及生存期的疾病；(4)其他相似疾病，如脊肌萎缩症、进行性肌萎缩等。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法 通过问卷记录ALS患者人口学资料、发病日期、诊断日期、起病年龄、起病部位、发病时体重、身高、家族史、疾病表型与进展详情、辅助检查结果(肌电图、实验室检查结果、磁共振成像)。使用改良版ALS功能等级量表(ALSFRS-R)[18]对患者进行功能评分。每例患者至少有1次门诊随访记录，每3～4个月进行1次随访，未能门诊随访者则进行电话随访，记录患者病情变化及生存期等。生存期指从确诊至气管切开、超过23 h的无创通气或死亡的时间。发病至诊断期指从出现肌肉无力或延髓症状(即起病)到诊断的时间[10]。DPR=(48—初诊时ALSFRS-R评分)/起病至初诊间隔的月份[14]，其中快速进展组DPR≥0.5，慢速进展组DPR<0.5[19-20]。

1.3统计学处理 采用R4.02软件对数据进行统计分析。采用Shapiro-Wilk法检验数据正态性，非正态分布的计量资料以M(P25，P75)表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数或百分比表示，组间比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，采用Log-rank法检验不同进展组生存差异。采用单因素Cox回归法评估未调整单变量的风险比(HR)，采用多因素Cox回归法分析生存期的独立预测因素。由于纳入的样本量有限，在Cox多因素分析中，保留单因素分析中无统计学意义但在多数研究中被认为会影响ALS患者生存期的变量，以筛选出生存期的影响因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1不同进展组疾病临床特征及结局比较 不同进展组在性别、起病部位、诊断类型、BMI、起病年龄方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。不同进展组在初诊ALSFRS-R评分、发病至诊断期及结局方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同进展组疾病临床特征及结局比较

续表1 不同进展组疾病临床特征及结局比较

2.2不同进展组生存期比较 快速进展组中位生存期为54.6个月，慢速进展组中位生存期为70.0个月，二者比较，差异有统计学意义(P<0.001)。见图1。

图1 不同进展组Kaplan-Meier曲线图

2.3分组前生存期影响因素分析 分组前,单因素Cox回归分析显示，BMI、起病年龄、初诊ALSFRS-R评分、DPR对生存期有影响(P<0.1)。见表2。多因素Cox回归分析显示，起病年龄和DPR对生存期有显著影响(P<0.01)，其中，BMI和诊断类型对生存期有影响，但影响并不显著。见表3。

表2 分组前单因素Cox回归分析

续表2 分组前单因素Cox回归分析

表3 分组前多因素Cox回归分析

2.4分组后生存期影响因素分析 分组后,单因素Cox回归分析显示，快速进展组中起病年龄、初诊ALSFRS-R评分对生存期有显著影响(P<0.01)，慢速进展组中发病至诊断期对生存期有显著影响(P<0.05)。见表4。多因素Cox回归分析显示，快速进展组中起病年龄和BMI对生存期有显著影响(P<0.05)，慢速进展组中起病年龄、发病至诊断期和起病部位对生存期有显著影响(P<0.05)。见表5、6。

表4 分组后单因素Cox回归分析

表5 快速进展组Cox回归分析

表6 慢速进展组Cox回归分析

3 讨 论

本研究结果显示，DPR能有效区分生存期不同的ALS患者，再次验证了DPR在预测ALS患者生存期中的重要作用，但其并不能完全作为ALS患者生存期的替代指标，患者的生存期还往往受到其他因素的影响。本研究结果显示，不同进展组在初诊ALSFRS-R评分、发病至诊断期及结局方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。提示进展快的患者的初诊ALSFRS-R评分更低，发病至诊断期更短，出现不良结局的概率更高，这也反映了DPR与这些因素存在着关联。

无论是否对患者进行DPR分组，ALS患者生存期都会受到起病年龄的影响，且年龄越大，出现不良结局的风险越高，与文献[21-22]研究结果一致。未分组时，DPR对生存期的预测具有较强的作用，与WESTENENG等[10]所建立的生存期预测模型结果类似。但未分组时，仅起病年龄和DPR对生存期有显著影响，其他因素虽有影响趋势但却无统计学意义。其原因可能是：(1)样本量较小。(2)表1结果显示初诊ALSFRS-R评分和发病至诊断期在不同进展组中有显著差异，提示DPR可能会干扰其他因素的作用效应，且DPR本身常因对生存期有较强的预测作用而被用作结局变量[23-24]。在按DPR进行分组后，快速进展组起病年龄和BMI对生存期具有显著的影响，且高BMI患者比低BMI患者死亡风险更低(HR=0.26)；慢速进展组起病年龄、发病至诊断期和起病部位对生存期具有显著的影响。按DPR分组前后，影响生存期的因素有明显差异，其中，未分组时对生存期无显著影响的BMI在快速进展组中对生存期有着显著影响，高BMI患者死亡风险明显低于低BMI患者(HR=0.29)；在慢速进展组中，患者BMI对生存期虽有影响趋势，但影响并不显著。这与LUDOLPH等[25]、DORST等[12]研究结论一致。提示DPR确实是影响ALS患者生存期的重要影响因素。

未分组时，发病至诊断期对生存期的影响并不明显，在快速进展组中同样对生存期无显著影响；但在慢速进展组中，发病至诊断期却对生存期有显著影响，且患者发病至诊断期越长，出现不良结局的风险越高。而WESTENENG等[10]研究结果显示，发病至诊断期越长，生存期越长。本研究结果显示，快速进展组发病至诊断期明显短于慢速进展组。提示进展快的患者其发病至诊断期明显短于进展慢的患者。因此，未分组时发病至诊断期越长，生存期越长的结论可能是因为受到了DPR的影响。但在对患者进行分组后，本研究发现发病至诊断期对快速进展组患者生存期无明显影响，但在慢速进展组中却正好相反。因此推测，快速进展患者生存期及病程相对更短，且疾病严重程度更高，就诊时间往往相对较早，受生存期总长的限制，个体间发病至诊断期相对差异不大；慢速进展患者因疾病进展较慢，对生活质量影响相对较为缓和，因此发病至诊断期也会相应增加，而ALS被认为是个多疾病进程的疾病[26-27]，患者就诊时可能已非疾病早期。慢速进展患者若是早期便能进行支持性治疗或改变不良生活习惯，便很可能会延长其生存期。因此，在慢速进展组中，较长的延误期会成为生存期的危险因素。DPR可能掩盖了发病至诊断期对生存期的真实效应。

同样，在未分组时及分组后的快速进展组中，起病部位对生存期无显著影响，但其在慢速进展组中对生存期却有着显著影响(HR=6.87)。其他学者的研究结果表明，延髓起病者的死亡风险高于四肢起病者[12]。这说明，本研究中的DPR掩盖了起病部位对不同患者生存期的效应，未分组时，起病部位的作用效应因不同进展组患者的差异而相应减弱了。此外，未分组时，诊断类型中可能型ALS相对可疑型ALS具有明显的风险趋势，在分组后的快速进展组中，可能型ALS相对可疑型ALS也同样具有明显的风险趋势，但在慢速进展组中确定型ALS相对可疑型ALS则具有更明显的风险趋势。虽然诊断类型对生存期的影响无统计学意义，但可观察到怀疑型ALS的死亡风险明显低于确定型和可能性型ALS，与文献[7,10]结论一致，即怀疑型ALS是预后的保护因素。此外，诊断类型中每组样本量的大小也可能影响了变量的真实效应，需要有更大样本量进行验证。

综上所述，不同疾病进展ALS患者具有不同的疾病特征，其影响生存期的因素也有差异。对于不同DPR患者，其致病机理可能存在不同。因此，建议在ALS的研究中，将患者按一定的特征如DPR进行分组，这样可以减少异质性的影响。在治疗中，不同进展率的治疗方法可能也具有一定的差别，对进展速度不同的患者进行更深入的病理机制研究十分必要。