首剂抗生素用药时间对严重脓毒症患儿临床疗效的影响研究*

卿 璐,刘忠强,罗黎力,乔丽娜

(四川大学华西第二医院儿童重症医学科，四川 成都 610041)

脓毒症是由感染所致的全身炎症反应综合征(SIRS)，严重脓毒症是在脓毒症基础上出现了低氧血症、组织低灌注及器官功能障碍，其具有病情重、进展快、治愈率低等特点。2012年，国际严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南中提出，严重脓毒症应在1 h内静脉使用有效抗生素(推荐经验性广谱抗生素运用)[1]。该数据来源于2006年针对2 731例成人严重脓毒症患者的研究。同时，该研究结果显示，每延迟1 h运用抗生素，可导致患者病死率增加7.6%。而2015年，STERLING等[2]的meta分析并未得出相同结果。关于儿童严重脓毒症早期应用抗生素治疗时效性的研究较少见。本研究探讨了首剂抗生素用药时间对严重脓毒症患儿临床疗效的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年7月至2016年6月本院儿科重症监护病房(PICU)住院治疗的106例严重脓毒症患儿作为研究对象，其中男54例，女52例；年龄3个月至13岁；婴幼儿82例，学龄前儿童8例，学龄期儿童10例，青春期儿童6例；首剂抗生素使用时间小于1 h患儿22例，1～<2 h 50例，2～<3 h 14例，3～<5 h 6例，≥5 h 14例。脓毒症诊断标准：发热(肛温大于38.5 ℃)或低体温(肛温小于35 ℃)、心动过速(低体温者可以无心动过速)，伴以意识改变、低氧血症、血清乳酸增高或洪脉等至少一个脏器功能异常。严重脓毒症诊断标准参考2015儿童脓毒性休克(感染性休克)诊治专家共识：脓毒症合并脓毒症诱导的组织低灌注或器官功能障碍[3]。将研究对象按首剂抗生素使用时间分为<1 h组(22例)、≥1 h组(84例)和<3 h组(86例)、≥3 h组(20例)。各组一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1治疗方法 在首剂抗生素的选择上遵循指南，早期选择的抗生素治疗应尽量涵盖所有可能的病原体。选择经验性抗生素治疗方案，分别根据每例患儿近3个月内使用抗生素情况、疾病本身情况、潜在疾病可能等因素综合分析，并结合本院收治患儿的细菌病原体流行情况和易感数据，选择有足够药物浓度可以渗透到可能导致脓毒症的病灶中的抗生素。就本院严重脓毒症患儿而言，选用第三代头孢或以上的广谱抗生素，必要时选择联用抗生素。一旦明确致病病原体，则选择最合适抗生素(对病原体敏感、安全、费用低)进行降阶治疗。除抗生素使用时间不同外，每例患儿的其他治疗及监测均按照脓毒症指南进行。若患儿出现抗生素使用相关不良反应，如抗生素相关腹泻、过敏反应等，予以相应的对症处理。

1.2.2观察指标 收集患儿住院时间及体温、炎性反应指标[白细胞计数、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)]、组织低灌注指标(乳酸)恢复正常时间。分别以1、3 h作为时间分界点，分析首剂抗生素使用时间对患儿的影响。

2 结 果

2.1患儿治愈情况比较 <1 h组患儿治愈率为77.27%(17/22)，低于大于或等于1 h组患儿的84.52%(71/84)，差异无统计学意义(χ2=0.24,P=0.63)。<3 h组患儿治愈率为87.21%(75/86)，高于大于或等于3 h组患儿的65.00%(13/20)，差异有统计学意义(χ2=4.21,P=0.04)。随着首剂抗生素使用时间的延迟，患儿治愈率逐渐降低，见图1。各组患儿均无重大药物不良反应发生。

图1 首剂抗生素使用时间与患儿治愈情况

2.2各组患儿住院时间及体温恢复正常时间等指标比较 <1 h、≥1 h组患儿CRP恢复正常时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，而住院时间及体温、PCT、乳酸、白细胞计数恢复正常时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。<3 h、≥3 h组患儿住院时间及体温、PCT恢复正常时间比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而乳酸、白细胞计数、CRP恢复正常时间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、2。

表1 <1 h、≥1 h组患儿住院时间及体温等指标恢复正常时间比较

表2 <3 h、≥3 h组患儿住院时间及体温等指标恢复正常时间比较

3 讨 论

脓毒症是儿童常见危重疾病，也是儿童死亡的重要原因之一。在美国，每年有超过75 000例患有严重脓毒症的儿童住院。进入PICU的严重脓毒症儿童病死率为10%～20%[4]。抗生素是治疗脓毒症的重要方法。国内外指南建议，对于严重脓毒症或脓毒性休克患者，均应在1 h内给予经验性抗生素治疗[1，3]。该建议是基于成人患者的研究结果。延迟使用有效抗生素与脓毒性休克患者病死率的升高呈正相关[5-9]。近年来，有相关研究提出不同看法，如PUSKARICH等[10]在2011年的研究中指出，在脓毒症患者分诊后6 h内，延迟使用抗生素均没有导致病死率的增加，但若存在休克情况，在休克症状识别后再使用抗生素会导致病死率升高。2020年的一项荟萃分析指出，在严重脓毒症及脓毒性休克中，即刻(发病后0～1 h)使用抗生素和早期(发病后1～3 h)使用抗生素的病死率无显著差异[11]。2015年，STERLING等[2]纳入11篇关于成人患者的研究进行总结分析后指出，在急诊分诊后3 h内使用抗生素及确诊严重脓毒症或脓毒性休克1 h内使用抗生素并没有降低病死率，但其局限性在于首剂抗生素与有效抗生素存在差异，这种差异是否为影响该研究结果的原因还有待进一步确认。

抗生素在严重脓毒症及脓毒性休克中的应用时机与诸多因素有关，如：临床医生对患者病情的早期确诊、患者并发脏器损害、用药过程操作的复杂性等均可导致相对延迟抗生素的使用。有效抗生素的使用与患者近期使用抗生素情况[12]、当地病原菌的分布情况、医生对抗生素的经验性选择、给药方法[13]、特殊情况下联合治疗或使用抗真菌药[14]等均有关。就儿童而言，关于小儿严重脓毒症中抗生素的时效性问题国内外研究相对较少见，且患儿年龄越小越不配合治疗，其血管较成人细，特别在低血压时，静脉穿刺难度大，静脉通道建立困难。加之患儿家属时常不能提供准确的病史及用药情况。因此，影响首剂有效抗生素使用时间的因素众多，在儿童之中尤为突出。

本研究结果显示，随着首剂抗生素使用时间的增加，患儿治愈率逐渐降低;<1 h组患儿治愈率低于大于或等于1 h组患儿，差异无统计学意义(P>0.05);而小于3 h组患儿治愈率高于大于或等于3 h组患儿，差异有统计学意义(P<0.05)。本文进一步研究患儿在住院时间、一般指标、炎性指标及组织低灌注指标等方面的差异性，结果显示，<3 h、≥3 h组患儿在住院时间及体温、PCT恢复正常时间方面存在显著差异，而小于1 h、≥1 h组患儿仅在CRP恢复正常时间上存在显著差异。该结果与2014年WEISS等[4]研究结果基本相符，提示从脓毒症识别到开始使用抗生素和有效抗生素的时间超过3 h时，会增加患儿病死率，并延长器官功能障碍时间。

综上所述，对于严重脓毒症患儿，3 h内使用抗生素进行治疗能取得更好的疗效，在炎症指标恢复、缩短住院时间方面更优。本研究存在样本量较小、单中心研究、未以年龄进行分段分析等问题，其结果有待进一步探讨。