双环醇片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效及对患者肝功能的保护作用

李 娟，曹平虎，唐先梅，何 旭，王 婷

(汉中市中心医院,陕西 汉中 723000)

慢性乙肝是指乙肝病毒检测为阳性，临床有慢性肝炎表现者。临床表现为乏力、腹胀及肝区疼痛等症状[1]。由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV)引起，可发展为肝硬化，甚至肝癌，严重危及患者生命安全[2]。临床常采用抗病毒治疗，而恩替卡韦是治疗慢性乙肝的一线药物，具有作用强、起效快、耐药率低等特点，可抑制HBV活性，但不能保护肝脏及降酶，因此常需与护肝降酶的药物联合使用[3]。而双环醇能够护肝降酶，清除氧自由基，稳定和保护肝细胞膜和线粒体；同时还具有抗病毒作用[4]。因此本研究进一步将两者联合应用于慢性乙肝患者中，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年136例慢性乙肝患者，病例纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》中诊断[5]；②HBeAg与HBV-DNA阳性；③年龄18～65岁；④自愿参加本试验并签署知情同意书，获得医学伦理委员会批准。排除标准：①已知对本研究药物成分过敏及过敏体质者；②其他病毒性肝炎；③脏器功能不全及恶性肿瘤者；④自身免疫疾病。按随机数字法分为两组。观察组(n=68)：男38例，女30例，年龄18～65岁，平均(45.28±6.22)岁；病程1～17年，平均(7.25±2.03)年。对照组(n=68)：男40例，女28例，年龄20～65岁，平均(46.21±6.27)岁；病程1～16年，平均(7.33±2.08)年。两组一般资料比较无统计学差异(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予口服恩替卡韦分散片(国药准字H20052237)0.5 mg/次，1次/d。观察组在对照组基础上给予口服双环醇片(国药准字H20040467)25 mg/次，3次/d，均持续治疗6个月。

1.3 观察指标 所有指标均在治疗前和治疗后6个月进行检测。①临床疗效[6]：体征消失，肝功能恢复程度>50%，肝纤维化指标恢复至正常水平，判定为显效；症状、体征基本消失，肝肾功能恢复程度在10%～50%，HBV-DNA水平降低为有效；症状及体征无变化为无效。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。②乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎e抗原(HBeAg)：采用荧光定量PCR技术检测HBsAg、HBeAg。③取晨起空腹静脉血3 ml，离心沉淀，采用全自动分析仪测定丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)水平；采用化学发光免疫分析法测定透明质酸酶(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)水平。④免疫功能检测：采用流式细胞仪(德国Partec Pas)检测CD3、CD4、CD8细胞所占百分比值。⑤观察并记录并发症发生率和HBV-DNA转阴率。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 见表1。观察组治疗有效率高于对照组。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA转阴情况比较 见表2。治疗前两组HBsAg、HBeAg比较无统计学差异(均P>0.05)，治疗后观察组HBsAg、HBeAg低于对照组，HBV-DNA转阴率高于对照组， 两组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组患者HBsAg、HBeAg、HBV-DNA转阴情况比较

2.3 两组患者肝功能指标比较 见表3。治疗前两组肝功能指标无统计学差异(P>0.05)，治疗后观察组ALT、AST、TBIL水平低于对照组，ALB高于对照组，两组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

表3 两组患者肝功能指标比较

2.4 两组患者肝纤维化指标比较 见表4。治疗前两组肝纤维化指标比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后观察组HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组患者肝纤维化指标比较

2.5 两组患者免疫功能指标比较 见表5。治疗前两组免疫功能指标比较无无统计学差异(均P>0.05)；治疗后观察组CD3、CD4、CD4/CD8高于对照组，CD8低于对照组，两组比较差异有统计学意义(均P<0.05)。

表5 两组患者免疫功能指标比较

2.6 两组患者不良反应比较 观察组发生眩晕2例，恶心、腹胀及皮疹各1例，不良反应发生率为7.35%；眩晕1例，恶心1例，腹胀1例，皮疹0例，不良反应发生率为4.41% ，两组不良反应发生率比较无统计学差异(χ2=0.531，P=0.466)。

3 讨 论

慢性乙肝是由于病毒的不断复制诱导机体产生多种细胞因子和宿主免疫病理反应，可导致肝组织坏死，进而发展为肝硬化及肝衰竭等[7-8]。相关报道显示，我国慢性乙肝患者有40%～60%死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化[9]。因此及时有效的治疗对降低病死率具有重要意义。

临床常采用恩替卡韦进行抗病毒治疗，其机制主要是有效抑制HBV-DNA聚合酶活性，在体内转化为三磷酸盐并与三磷酸脱氧鸟嘌呤竞争性抑制HBV-DNA多聚酶启动和合成HBV-DNA正链活性，从而抑制HBV[10-11]。耐药性较低，可长期服用；但缺乏良好的肝功能修复功能，因此需与修复肝功能损伤药物联合治疗[12]。双环醇属人工合成新型药物，是联苯结构的衍生物，主要通过清除自由基来保护肝细胞膜，使肝细胞DNA免受损伤，减少细胞凋亡，并维持肝细胞膜稳定性，避免损伤肝细胞线粒体，进而保护肝细胞[13-14]。本研究结果显示，观察组治疗有效率高于对照组(91.18%与76.47%)，说明双环醇片联合恩替卡韦治疗慢性乙肝的疗效显著，这与双环醇片联合恩替卡韦抗病毒和保护肝功能作用有关。HBsAg是HBV-DNA颗粒的表面抗原，可加速HBV成熟与复杂。HBeAg是溶性蛋白质，可反映HBV复制情况。HBV-DNA转阴是慢性乙肝抗HBV治疗目标[15-16]。本研究显示，治疗后观察组HBsAg、HBeAg低于对照组，HBV-DNA转阴率高于对照组，与庄海珍等[17]报道一致，由于双环醇片联合恩替卡韦可抑制HBsAg、HBeAg分泌，因此HBsAg、HBeAg较低。肝功能检测是慢性乙型肝炎疗效评估重要指标，肝脏组织发生损伤或炎症反应，ALT、AST、TBIL通过肝细胞膜进人血液循，随肝细胞损伤加重而上升[18-19]。本研究显示，治疗后观察组ALT、AST、TBIL水平低于对照组，提示双环醇联合恩替卡韦可改善肝损伤，分析其原因可能为：双环醇主要通过清除自由基保护肝细胞膜，使肝细胞DNA免受损伤。而肝纤维化是肝硬化病理基础，当肝细胞发生炎症时肝星状细胞转化为成纤维细胞，从而导致细胞外基质沉积[20-21]。本研究发现，治疗后观察组HA、LN、Ⅳ-C、PCⅢ水平低于对照组，提示双环醇联合恩替卡韦可抑制肝纤维化进程，考虑与改善肝功能有关。T细胞由CD4、CD8组成，其中CD4可调节细胞、体液免疫；CD8可清除病毒[22-23]。钟文洲等[24]研究显示，双环醇联合恩替卡韦可提高免疫功能。而本研究也证实了这一观点，研究显示，治疗后观察组CD3、CD4、CD4/CD8高于对照组，CD8低于对照组，考虑与这与双环醇片联合恩替卡韦抗病毒、调节免疫功能有关。但本研究纳入例数较少，可影响结论，将扩大样本量进一步论证。

综上所述，双环醇片+恩替卡韦可抑制慢性乙肝患者HBsAg、HBeAg分泌，改善肝功能，延缓纤维化进展，提高免疫功能，且安全性较高。