老年2型糖尿病患者红细胞分布宽度与心血管自主神经病变相关性研究

曹 晋,武 易,邵 英,宋菲菲,吴 炜

(1.西安国际医学中心医院内分泌科，陕西 西安710100;2.空军第九八六医院，陕西 西安 710054; 3.西安国际医学中心医院消化内科，陕西 西安 710100)

糖尿病已成为危害老年人群身心健康的常见内分泌代谢性疾病之一，是导致此类人群发生心脑血管疾病的主要病因[1]。心血管自主神经病变(Cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)属于糖尿病常见的慢性并发症，在老年糖尿病人群中检出率较高(30%～60%)，其发生常隐匿，既往并未受到患者足够重视。然而有研究表明，CAN是导致糖尿病患者发生无症状性心肌缺血、心源性猝死、恶性心律失常的危险因素，伴有CAN的糖尿病人群病死率是未伴有CAN者的1.6～2.1倍[2]。红细胞分布宽度(RDW)属于一项由血液检测仪获得的反映红细胞体积大小变异性的指标，既往常用于贫血的诊断[3]。最近的研究表明，RDW可作为一种预测糖尿病并发症(糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、冠心病等)的指标[4]。鉴于此，本研究旨在探讨老年2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者RDW与CAN的相关性，为临床评估糖尿病伴CAN的发生提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2020年7月空军第九八六医院收治的老年T2DM患者120例，病例纳入标准：年龄≥60岁；诊断参照1999年世界卫生组织(WHO)发布的T2DM诊断标准[5]。排除标准：恶性肿瘤；严重心、肝、肾等脏器功能障碍；糖尿病急性并发症；感染性疾病；冠心病；心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常；血液系统疾病；自身免疫系统疾病；近期手术史或输血史；严重贫血者；近2周接受过钙离子拮抗剂、阿托品、β受体阻滞剂等影响心脏自主神经功能的药物者。纳入的患者120例中，男64例，女56例，年龄60～75岁，平均(67.38±6.85)岁。本研究中受试者均签署知情同意书，且经本院伦理委员会批准实施。

1.2 研究方法

1.2.1 一般临床资料的收集：收集内容包括人口学特征[性别、年龄、糖尿病病程、体重指数(BMI)、腰臀比(WHR)、调查吸烟及高血压患病情况]。血液学指标检测前禁食12 h，采集清晨空腹静脉血，离心后取血清测定空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbAlc)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、血尿酸(UA)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、白蛋白(ALB)、C反应蛋白(CRP)、血红蛋白(Hb)、红细胞计数(WBC)、红细胞分布宽度(RDW)。其中日立7600型全自动生化分析仪测定血生化，RDW测定采用日本SYSMEX XE2100型全血自动血液分析仪，其中RDW参考值为11%～16%。按照RDW将患者分为RDW增高组(>16%，25例)和RDW正常组(11%～16%，95例)。

1.2.2 CAN诊断标准：依据心血管反射试验(Cardiovascular autonomic reflex test，CART)[6-7]进行诊断，其诊断标准为：①Valsalva动作的R-R比值:其正常比值为≥1.21，临界值为1.11～1.20，当比值≤1.10则判定为异常；②立卧位心率差:正常值为≥15次/min，临界值为11～14次/min，当差值≤10次/min时则判定为异常；③深呼吸心率差:正常值、临界值、异常差值分别为≥15次/min、11～14次/min、≤10次/min。④立卧位血压差:正常值、临界值、异常差值分别为≤10 mmHg、11～29 mmHg、≥30 mmHg。上述4个项目中≥2项心率异常即可确诊；当发生体位性低血压，并同时伴≥1项心率异常即可判定为严重的CAN。将患者按照CART标准分为CAN组和非CAN组。

2 结 果

2.1 CAN组和非CAN组一般资料比较 120例患者中CAN检出率为46.67%(56/120)。与非CAN组比较，CAN组年龄偏大、病程偏长、高血压比例、甘油三酯(TG)、C反应蛋白(CRP)水平偏高，差异有统计学意义(均P<0.05)。CAN组RDW[(14.40±1.56)%]水平显著高于非CAN组[(12.29±1.48)%]，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 CAN组和非CAN组一般资料比较

续 表

2.2 不同水平RDW组CAN检出率比较 RDW增高组CAN检出率显著高于RDW正常组[64.00%(16/25)与42.11%(40/95)，P<0.05]，见表2。

表2 不同水平RDW组CAN检出率比较[例(%)]

2.3 RDW水平与CART各指标相关性 在单因素(未矫正混杂因素)和矫正年龄的Pearson相关性分析显示，RDW与Valsalva R-R比值、深呼吸心率差值、(立-卧)心率差值呈负相关(均P<0.05)，而与(卧-立)舒张压差、(卧-立)收缩压差呈正相关(均P<0.05)。见表3。

表3 RDW水平与CART各指标相关性

2.4 老年T2DM患者发生CAN多因素Logistic回归方程分析 多因素Logistic回归分析结果提示：RDW水平增高是老年T2DM患者发生CAN的高危因素(P<0.05)。见表4。

表4 老年T2DM患者发生CAN多因素Logistic回归方程分析

3 讨 论

既往由于CAN多处于无症状的亚临床状态，且发病隐匿，加之检测手段的局限性，因此临床对于糖尿病伴有CAN发生的重视存在很大的不足。然而随着CAN检出率不断地增加，且对其所致的潜在的心脑血管并发症的认识程度地不断加深，内分泌医师重新审视了CAN的发生、发展以及病理生理学机制。目前关于糖尿病人群中CAN发生率存在各种差异，欧洲糖尿病预防与流行病学研究显示，在一项样本量为3000例的糖尿病人群中，CAN发生率约为36%左右[8]；另一项调查青少年糖尿病人群发生CAN的研究报道中显示其发生率为17%[9]。国内的一项中老年T2DM患者调查结果显示，54.3%的患者可伴有CAN[10]。本研究结果120例患者中CAN检出率为46.67%，基本处于上述发生率范围。

心血管自主神经包括了副交感神经和交感神经。糖尿病伴有CAN患者心脏自主神经功能受损表现为交感神经与副交感神经平衡性被打破，交感神经过度激活，引起心率变异性降低、心率增快；同时副交感神经受损和反应性降低。随着病情的进展，副交感神经和交感神经不断损害，尤其以前者损害更为严重，则易出现猝死、体位性低血压等[11-12]。对CAN进行早期筛查与诊治对降低糖尿病并发症及心脑血管致残致死率至关重要。CART是目前临床测定心血管自主功能的“金标准”[6]，然而起测定耗时较长、操作相对繁琐，不利于临床的广泛筛查。因此寻找一种敏感、便捷的检测指标，并指导临床风险评估就显得十分必要。

RDW属于临床常见的低成本、无创、便于获取的血常规指标，相关研究证实，RDW不仅应用在贫血领域，还在呼吸系统疾病、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞、慢性肾脏疾病、心脑血管疾病中具有重要的实用价值[13-15]。RDW增加常提示了红细胞稳态和内环境的破坏，红细胞的存活异常以及生成能力的受损，考虑与促红细胞生成素(EPO)分泌和合成异常、营养状况不良、炎症反应、氧化应激、糖脂代谢紊乱等有关[16-17]。本研究结果显示，CAN组RDW水平高于非CAN组，RDW增高组CAN检出率显著高于RDW正常组。且RDW与Valsalva R-R比值、深呼吸心率差值、(立-卧)心率差值呈负相关，而与(卧-立)舒张压差、(卧-立)收缩压差呈正相关，提示了RDW水平与糖尿病CAN的发生有关联，多因素Logistic回归分析结果提示RDW水平增高是老年T2DM患者发生CAN的高危因素，提示了RDW水平与CAN的发生呈现正相关，其水平越高则CAN发生风险越高。

RDW与糖尿病CAN发生的相关性机制可能为：①RDW反映了机体氧化应激的程度[18]，而氧化应激亦在糖尿病CAN的发生发展中起关键作用[2,10]。糖尿病长期的血糖波动，胰岛素抵抗、糖基化终产物(AGEs)生成等因素作用下，大量活性氧(ROS)和氧自由基生成，导致氧化应激，破坏了红细胞膜上的蛋白质和脂质，引起红细胞骨架重排，导致细胞膜刚性指数增加，细胞大小不一，从而引起RDW增高。同时，ROS和氧自由基亦能够导致神经功能的脂质过氧化损害，促进CAN的发生。②RDW反映了机体炎症反应[19]。而炎症反应在促进糖尿病CAN的发生中亦具有不良影响[10]。糖尿病存在慢性炎症反应，大量炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)均能刺激骨髓，从而影响红细胞的生成、降低红细胞变形能力与血液循环中的半衰期，增加了红细胞体积的异质性而诱发RDW增大。同时，慢性炎症亦能够加重外周神经的损害。③长期的高血糖导致机体高渗状态形成，引起红细胞渗透脆性增大，机械性质发生改变以及红细胞膜重排，寿命缩短等，诱发红细胞体积高度变异，RDW增大[20-21]。而增大RDW红细胞常常由于血红蛋白氧结合活性降低，导致携氧能力障碍，不利于神经组织供氧，加重神经损伤。

综上所述，老年T2DM患者CAN检出率较高，且RDW水平增高与CAN发生关系密切，可能是CAN发生的高危预测因子，临床应当加强RDW的检测，以评估CAN发生风险。