体外冲击波治疗儿童脑性瘫痪肌肉痉挛的meta分析*

刘国庆，钟 镇，江 伟，陈玉霞，肖 农

(重庆医科大学附属儿童医院康复科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014)

脑性瘫痪(CP)是由于发育中的胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤所致的一组持续存在的中枢性运动和姿势发育障碍及活动受限症候群。CP的运动障碍常伴有感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫和继发性骨骼肌肉问题[1]。全球范围报道的CP患病率为0.20%～0.35%[2-3]，国内患病率为0.25%[4]。80%～90% CP患儿以痉挛为主要核心症状，痉挛型双瘫最常见，表现为四肢受累，下肢受累程度要重于上肢，双下肢肌张力增高，其中小腿三头肌肌张力增高明显[5]。小腿三头肌痉挛可出现尖足、踝关节僵硬，影响站立和行走功能。

痉挛的非药物治疗包括物理治疗、作业治疗和矫形器等，当非药物治疗效果不理想时可以考虑药物治疗。常用的口服抗痉挛药主要作用于γ-氨基丁酸受体(GABA)(巴氯芬、加巴喷丁和苯二氮卓类)和α2肾上腺素受体(替扎尼定)，以及抑制肌浆网钙离子释放(丹曲林)，这些药物非选择性地降低肌张力起到缓解肌肉痉挛的作用，但是疗效有限，不良反应常见[6]。肉毒毒素通过裂解胆碱能神经末梢突触前膜内SNAP-25而阻滞乙酰胆碱的释放，从而引起目标肌肉松弛性麻痹，广泛应用于治疗局部肌肉痉挛[7]。肌内注射肉毒毒素也有局限性，肉毒毒素价格昂贵，大部分家庭不能承受；肌内注射属于有创操作，需多点注射，增加患儿痛苦；少部分患儿出现过敏等不良反应；部分患儿对肉毒毒素产生抗体降低疗效[8]。选择性脊神经后根切断术能有效缓解特定CP患儿肌肉痉挛，但此技术必须由专业的多学科团队合作完成，限制了此技术的推广。CP肌肉痉挛的管理仍然是一个巨大的挑战。

近年来，越来越多的研究表明，体外冲击波疗法(ESWT)是一种新的治疗肌肉痉挛的有效方法。ESWT有2个物理学特性：机械效应是当冲击波进入人体后，在不同组织的界面处所产生的加压和撤压后牵张效应；空化效应是存在于组织间液体中的微气核空化泡在冲击波作用下发生振动，当冲击波超过一定强度时，发生生长和崩溃所产生的效应，产生间接机械效应[9]。至1980年ESWT首次应用于肾结石以来[10]，其已在股骨头坏死、肩周炎、足底筋膜炎等骨肌疾病临床治疗领域广泛应用[11-13]。1997年ESWT首次应用于CP患者的痉挛治疗[14]，此后报道了不同规模的临床试验，其中一些结果令人鼓舞。本文旨在采用meta分析的方法，收集国内外相关文献，对ESWT治疗CP肌肉痉挛的效果进行综合评价，为CP肌肉痉挛的治疗提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)研究类型：随机对照研究；(2)研究对象：年龄小于18岁的痉挛型CP患儿；(3)干预措施：研究组采用ESWT，对照组采用常规治疗方法；(4)主要结局指标：改良Ashworth评分(MAS)，MAS分为0、1、1+、2、3、4级，进行统计时量化为4、3、2、1.5、1分和0分，分级越高，痉挛程度越重；(5)次要结局指标：踝关节活动度(ROM)、粗大运动功能评估量表-88项(GMFM-88)、足底压力、足底面积、步长和步速。

1.2排除标准 排除符合以下任意一条标准的研究：(1)个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录；(2)对重复发表或数据有重叠的研究，仅纳入最新、最全数据的研究；(3)数据不可提取且联系作者无果的文献；(4)探讨单一治疗方式疗效的研究；(5)既往行手术治疗痉挛。

1.3检索策略 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane、中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网、维普、万方数据库，搜索ESWT治疗CP的文献，检索时限均从建库至2021年3月1日。同时追溯已纳入文献的参考文献，以扩大检索范围。如研究数据不详或资料缺乏，通过电子邮件进行联系获取，以完善纳入研究数据。以PubMed为例，检索词为“Cerebral Palsy” OR “Cerebral Palsies” OR “Spastic Diplegia” OR “Spastic Diplegias” AND “Extracorporeal Shock Wave” OR “Shock Wave” OR “High-Energy Shock Waves”。

1.4文献筛选与资料提取 由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。收集提取的数据如下：(1)纳入研究的基本信息：第一作者、发表时间、研究地区等；(2)研究对象的基线特征和干预措施；(3)偏倚风险评价的关键要素；(4)所关注的结局指标和结果测量数据。

1.5偏倚风险评价 由2位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。随机对照试验(RCT)偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。主要包括随机分组、分配隐藏、盲法、结果的完整性、选择性报告及其他风险。用低风险、高风险及不清楚表示偏倚结果，其中不清楚表示文献中未提供足够的信息来判断偏倚风险高低。

2 结 果

2.1文献检索结果 根据检索策略所得301篇文献，其中PubMed 64篇，Embase 78篇，Cochrane Library 13篇，CBM 51篇，CNKI 49篇，万方38篇，维普8篇。剔除重复文献141篇后获得文献160篇；初筛排除个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录及其他研究内容等文献，获得文献19篇；认真阅读全文后，排除文献12篇，最终纳入7项研究。文献检索结果及流程见图1。

图1 文献检索结果及流程

2.2纳入文献基本特征与偏倚风险评价结果 共纳入7项研究[15-21]，总病例350例，研究组175例，对照组175例。其中，1项研究中的研究组和对照组均包含了A型肉毒毒素注射[15]，2项研究为安慰剂对照实验[20-21]，1项研究治疗肌群为小腿三头肌+腘绳肌[16]，其余6项研究均为小腿三头肌。纳入研究的基本特征见表1。所有纳入研究均为随机对照，其中1项研究[16]随机化方法、分配隐藏均为高风险，7项研究均未详细描述盲法。纳入随机对照研究的偏倚风险评价结果见图2。

图2 随机对照研究质量评价

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

2.3主要结果 7项研究[15-21]均报道了治疗后MAS，均被纳入meta分析。总异质性检验结果为I2=81%，P<0.001，采用随机效应模型合并MD值。meta分析结果显示，研究组MAS评分较对照组低(MD=-0.38，95%CI：-0.54～-0.22，P<0.001)。敏感度分析采用逐一排除文献，并未发现异质性出现显著降低。按照研究发表地区、探头类型和治疗周期进行亚组分析及meta回归分析，没有找到异质性来源，见表2。

表2 主要结果的meta分析及亚组分析

2.4次要结果

2.4.1ROM 共4项研究[16,18,20-21]报道了踝关节ROM，均被纳入meta分析。总异质性检验结果为I2=93%，P<0.001，采用随机效应模型合并MD值，研究组踝关节ROM较对照组大(MD=5.56,95%CI：0.98～10.14,P=0.02)。见表3。

2.4.2GMFM-88 共4项研究[15-18]报道了GMFM-88，均被纳入meta分析。异质性检验结果为I2=35%，P=0.20，故采用固定效应模型合并MD值。结果显示，研究组GMFM-88较对照组评分高(MD=4.88,95%CI：4.32～5.43,P<0.001)。见表3。

2.4.3足底压力 共4项研究[17-18,20-21]报道了足底压力，异质性检验结果为I2=98%，P<0.001，故采用随机效应模型合并SMD值。结果显示，研究组与对照组足底压力没有差异(SMD=1.16,95%CI：-1.17～3.49，P=0.33)。见表3。

2.4.4足底面积 共4项研究[17-18,20-21]报道了足底压力，异质性检验结果为I2=93%，P<0.001，故采用随机效应模型合并SMD值。结果显示，研究组足底面积较对照组大(SMD=2.31,95%CI：1.03～3.60,P<0.001)。见表3。

2.4.5步长 共3项研究[16-17,19]报道了步长，异质性检验结果为I2=0%，P=0.79，采用固定效应模型合并MD值。结果显示，研究组步长较对照组长(MD=0.04,95%CI：0.03～0.05,P<0.001)。见表3。

2.4.6步速 共3项研究[16-17,19]报道了步长，异质性检验结果为I2=78%，P=0.01，采用随机效应模型合并MD值。结果显示，研究组步速较对照组快(MD=0.06,95%CI：0.01～0.12,P=0.03)。见表3。

表3 次要结果的meta分析

2.5发表偏倚 纳入研究不足10篇，漏斗图无法用于评估发表偏倚。

3 讨 论

ESWT在中枢神经系统疾病导致的肌肉痉挛的治疗中取得了良好的效果，例如多发性硬化[22]、脑卒中[23-24]等，但是在CP中的有效性仍缺乏证据。本研究纳入了最新的比较ESWT与常规方法治疗CP肌肉痉挛疗效的研究，meta分析结果显示ESWT可以改善CP患儿小腿三头肌痉挛程度，MAS较常规治疗更低。由于异质性较大，我们按照研究地区、探头类型和治疗周期进行亚组分析和meta回归，没有找到异质性来源。分析异质性来源：(1)每篇研究纳入的患儿的年龄段不同，ESWT参数亦不相同，造成研究临床异质性较大；(2)大部分纳入的随机对照研究并未详细描述盲法及分配隐藏，同时结局的测量也未标准化，例如GONKOVA等[20]及AMELIO等[21]测量了被动关节ROM，而贠国俊等[16]和张智等[18]未详细描述。

ESWT对肌肉痉挛的确切作用机制尚未明确，但已提出了多种可能性。MORI等[25]认为，ESWT减低肌张力最可能的机制是对局部肌纤维和结缔组织产生机械刺激，从而缓解其肌肉痉挛。ESWT可促使一氧化氮的合成，一氧化氮在中枢神经系统具有非常重要的生理作用，并且干预反射介导机制，调节中枢对脊髓牵张反射的调控，到达缓解其肌肉痉挛的症状[26]。对大鼠的研究表明，ESWT可以改善局部微循环，提高组织灌注，升高血氧饱和度[27]，亦可影响神经肌肉接头，使乙酰胆碱受体变性、数量减少，诱导肌肉活动电位阈值下降从而缓解肌肉痉挛[28]，同时ESWT可以增强神经营养因子的表达，促进了巨噬细胞和Schwann细胞的活性，从而影响神经功能重建[29]。虽然纳入的研究均一致认为ESWT可以改善肌肉痉挛，但每个研究治疗周期不尽相同，并未分析ESWT疗程与疗效的关系。PARK等[30]分析了疗程与疗效的关系，他们认为3次ESWT后肌肉痉挛改善比只做1次治疗更有效。CORRADO等[31]分析了ESWT对痉挛性肌肉的作用持续时间，结果发现ESWT对MAS评分的影响在治疗后的第13周最为明显，此后直到第24周，效果逐渐下降。

痉挛是上运动神经元病变后大脑高级中枢调控脊髓牵张反射障碍，导致肌肉间歇性或持续性不自主激活，引起肌肉和结缔组织的机械特性发生变化，主要表现为腱反射增强、肌张力增加的现象[32]。如果痉挛未得到有效控制，痉挛肌群会持续过度活动，而拮抗肌群则会持续被动牵伸，如此反复可导致患儿明显的运动受限和姿势异常，继发关节挛缩或骨骼畸形[3]。本研究同时分析了ESWT对CP患儿踝关节ROM、GFMF-88、足底压力、足底面积、步长和步速的影响，分析结果显示，除了足底压力之外，其余指标均有更明显的改善。说明CP患儿肌肉痉挛若得到有效控制，就可以有效改善患儿主动行走的能力，防止继发关节挛缩或骨骼畸形。

本研究有如下的局限性：(1)纳入的研究数和每项研究的人数较少，不能真实代表总体CP肌肉痉挛的疗效；(2)虽然纳入研究均为随机对照实验，研究质量差异较大，可能造成较大的异质性，这也提示医务工作者有必要开展高质量的随机对照研究；(3)痉挛的机制复杂，至今未明确病因，ESWT治疗CP肌肉痉挛尚处于探索阶段，仅能提取MAS、ROM、GMFM-88等几个指标进行meta分析，安全性的报道较少，无法提取不良反应等指标，不能对疗效作出全面的评价，提醒研究人员采用更多指标评价疗效，得出精确的判断。

综上所述，ESWT可以改善CP患儿小腿三头肌痉挛程度、踝关节ROM、粗大运动功能及和步态，但是由于原始研究证据等级较低、异质性大，结论并不稳健。为进一步验证ESWT在CP肌肉痉挛治疗的有效性，下一步的研究应该集中在以下几点：(1)设计高质量大样本的随机对照研究；(2)阐明ESWT治疗肌肉痉挛的确切作用机制；(3)确定ESWT治疗肌肉痉挛的最佳治疗方案，研究疗效与治疗频率或能量水平的关系；(4)探索结合ESWT与常规肌肉痉挛疗法是否可以增加疗效，例如与A型肉毒毒素的联合使用。