宫腔镜手术联合中药对中重度宫腔粘连肾虚血瘀证疗效及对VEGF、整合素αvβ3、MMP-9表达的影响

汪玲莉，陈 捷，王小红

（福建中医药大学附属人民医院，福建福州350004）

宫腔粘连（intrauterine adhesion，IUA）指因炎症、手术等因素影响，致使子宫内膜损伤，造成宫腔出现粘连，以周期性腹痛、月经异常、不孕及反复流产或前置胎盘、胎盘植入等产科并发症为主要临床表现。严重宫腔粘连引起宫腔损伤可造成女性不孕，对女性身心健康造成严重影响［1］。宫腔镜宫腔粘连分离手术联合雌激素治疗是临床治疗宫腔粘连的主要方法，具有微创、直观，有效恢复宫腔解剖结构等优势。特别是宫腔镜下运用冷刀-微型剪刀分离宫腔粘连，除了有效恢复解剖结构，还能保护残留子宫内膜。西医治疗IUA已取得一定疗效，能恢复解剖结构，内膜得到一定程度的修复，但中重度宫腔粘连术后复发率较高，内膜进一步修复和再生仍是难点。如何更进一步降低术后复发率，改善预后效果，已经成为目前关注和研究的重点［2］。中医学认为中重度宫腔粘连以肾虚血瘀证最为常见，补肾活血中药能改善盆腔血液循环及内环境，有利于内膜修复，预防再粘连。本研究回顾性分析2019年8月—2020年10月我院收治的80例中重度宫腔粘连肾虚血瘀证患者采取不同治疗方案的临床疗效，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

以2019年8月—2020年10月我院收治的80例中重度宫腔粘连患者为观察对象。纳入标准：参照美国生殖协会（AFS）评分标准［3］，根据宫腔粘连程度、粘连类型、月经类型分为轻、中、重度。符合中重度宫腔粘连诊断标准，患者签署知情同意书。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》［4］《中医妇科学》［5］拟定。肾虚血瘀证：主症：经量明显少于既往，甚或点滴即净，色紫暗，有血块，甚或月经停闭不行。次症：经行小腹胀痛，腰膝酸软，头晕耳鸣，失眠健忘，夜尿频多，口干不欲饮等。舌脉：舌质淡暗或淡红，或有瘀斑瘀点，脉弦细或沉涩。具备以上主症及至少2项次症，结合舌脉，即可诊断。排除标准：内分泌因素异常；合并子宫内膜息肉、子宫肌瘤及子宫腺肌症等子宫病变；乳腺疾病、血栓、肝功能异常等；合并有心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病；生殖系统先天性缺陷和畸形，急性炎症期；生殖系统结核；对研究药物过敏。经电脑随机分组，设置为对照组（40例）：年龄21~40岁，平均（30.5±5.4）岁；中度25例，重度15例。观察组（40例）：年龄22~40岁，平均（31.1±5.6）岁；中度26例，重度14例。两组患者年龄、宫腔粘连分度经统计学分析差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究符合医学伦理学要求，经过医院伦理委员会审核批准后正式开展。

1.2 治疗方法

对照组接受宫腔镜下微型剪刀分离术治疗。于子宫内膜增殖期（月经干净后3~7 d）在气管插管及静脉麻醉下行宫腔镜下宫腔粘连分解术，使用仪器为连续灌流式宫腔镜电切器械（德国STORZ，型号：26120BA）、宫腔镜微型剪刀，0.9%氯化钠注射液持续膨宫，压力为120 mmHg，流速为300～440 mL/min，在B超监护下微型剪刀分离粘连。于术后第1天，给予戊酸雌二醇（拜耳医药保健有限公司，批号：20171038），2 mg/次，3次/d，连服21 d；服药第17~21天，加用醋酸甲羟孕酮（浙江仙锯制药股份有限公司，批号：201111），10 mg/次，1次/d，连服3个月经周期。

观察组采取宫腔镜下微型剪刀分离术联合中药治疗。在对照组治疗基础上加用中药方剂，自拟处方组成：覆盆子10 g，菟丝子15 g，枸杞15 g，熟地15 g，杜仲15 g，山茱萸9 g，桃仁9 g，红花6 g，当归9 g，香附10 g，赤芍10 g，川芎5 g，上述药物加水煎煮取汁，于术后第3天开始服用，每日1剂，分早晚2次温服，连服21 d。经期停药，连服3个周期。

1.3 观察指标

（1）临床疗效观察：治疗前、术后1个月、3个月临床指标月经量、子宫内膜厚度，宫腔粘连评分、子宫内膜容受性情况，及综合疗效。

（2）对宫腔粘连程度评分及月经情况评分。宫腔粘连评分分为轻、中、重度［6］，粘连按范围＜1/3，1/3～2/3，＞2/3分别给1分、2分、4分；类型按薄、薄和致密、致密分别给1分、2分、4分；月经按正常、减少、闭经分别给0分、2分、4分；总分1～4分为轻度，5～8分为中度，9～12分为重度。月经评分：0分-月经量完全恢复至正常，1分-月经量为平素一半以下，2分-月经量较少，4分-处于闭经状态［7-8］。

（3）子宫内膜厚度：黄体期间（月经第19~25天）超声检测子宫内膜的厚度。

（4）月经量：月经量估算依据WHO月经失血图（pictorial blood loss assessment chart，PBAC）法进行量化评估，即根据卫生巾血染面积及血块评分。

（5）宫腔镜检查评分：每次宫腔镜都需行AFS评分。

（6）VEGF、整合素αvβ3、MMP-9水平：术前、术后1个月、3个月复查宫腔镜探查在分离前钳取少许子宫内膜组织检测细胞因子表达水平。整合素αvβ3于黄体中期（基础体温升高4~5 d）用子宫内膜取样器吸刮子宫内膜组织检测。采取免疫组化检测法检测子宫内膜组织血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）、整合素αvβ3水平。子宫内膜组织经石蜡包埋、切片、烤片、脱蜡、水化，HE染色，抗原修复，一抗孵育，二抗孵育，DAB显色，复染，梯度酒精脱水、透明后，封片、采图。以IgG抗体为一抗进行阴性对照后，进行染色评分。

1.4 统计学分析

以SPSS 24.0软件对研究数据进行统计学分析，VEGF、整合素αvβ3、MMP-9水平和粘连评分及月经评分为计量资料，以均数±标准差（±s）表示，行t检验；治疗效果为计数资料，以［例（%）］表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效标准

痊愈：宫腔形态、子宫内膜厚度、月经周期及月经量等均恢复正常，无粘连现象；显效：仅有小部分粘连，月经周期及月经量基本恢复至正常；有效：宫腔粘连较治疗前有所改善，月经量较治疗前有所增加；无效：不符合上述标准，即宫腔粘连情况无任何好转［6，8］。

2.2 疗效观察

2.2.1 两组治疗后总有效率比较 观察组痊愈率为17.5%，显效率为42.5%，观察组治疗后总有效率高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。结果见表1。

表1 临床疗效比较 ［例（%）］

2.2.2 两组治疗后VEGF、整合素αvβ3、MMP-9水平比较 治疗前，两组VEGF、整合素αvβ3、MMP-9水平比较差异无统计学意义（P＞0.05），治疗1个月、3个月后，观察组整合素αvβ3、MMP-9、VEGF水平均高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。结果见表2。

表2 两组病例治疗前后VEGF、整合素αvβ3、MMP-9水平比较 （±s）

表2 两组病例治疗前后VEGF、整合素αvβ3、MMP-9水平比较 （±s）

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2.2.3 两组治疗后粘连评分、月经评分及子宫内膜厚度比较 治疗前，两组粘连评分、月经评分及子宫内膜厚度比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1个月、3个月，观察组粘连评分及月经评分均低于对照组，子宫内膜厚度高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义；观察组、对照组治疗后1个月、3个月粘连评分及月经评分均低于本组治疗前，内膜厚度均高于本组治疗前（P＜0.05），差异有统计学意义。结果见表3。

表3 两组病例治疗后粘连评分、月经评分及内膜厚度比较 （±s）

表3 两组病例治疗后粘连评分、月经评分及内膜厚度比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，1）P＜0.05；与本组治疗后1个月比较，2）P＜0.05

组别 例数 粘连评分（分） 月经评分（分） 内膜厚度（mm）治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月 治疗前 治疗后1个月 治疗后3个月对照组40 8.123±1.84 6.78±0.911） 2.54±0.651）2）3.12±0.44 2.25±0.311） 1.52±0.251）2）4.12±0.39 4.98±0.41 5.45±0.44观察组40 8.46±1.93 5.78±0.981） 1.55±0.531）2）3.13±0.42 1.84±0.291） 0.98±0.141）2）4.14±0.36 5.36±0.49 6.78±0.55 t值 0.5404 7.1209 6.2529 0.1039 6.1085 11.9193 0.2383 3.7616 11.9425 P值 0.6415 0.0000 0.0000 0.9175 0.0000 0.0000 0.8123 0.0003 0.0000

3讨论

宫腔粘连是宫腔手术操作或因其他的原因造成宫腔壁相互粘连，也是一种医源性疾病。近年来因人工流产，宫腔手术操作等增加，导致宫腔粘连发病率呈现进行性上升趋势［9］，可导致周期性腹痛、月经过少、闭经、不孕以及其他妊娠相关问题。现阶段临床治疗宫腔粘连目标为恢复宫腔形态，改善月经，提高妊娠率。目前宫腔镜宫腔粘连分离术是治疗IUA的主要方法，有“热刀/冷刀”两种分离方法。本研究采用“冷刀”，即使用非能量器械-微型剪刀分离术，既能恢复宫腔解剖形态，还能保护残留内膜，因为残留内膜也是内膜再生修复治疗不可忽视的基础。术后常规使用戊酸雌二醇促进子宫内膜再生，减少宫腔粘连复发。这种改良宫腔镜手术（微型剪刀）治疗效果虽较“热刀”效果更佳，但治疗效果仍不够理想。中医中药应用于调理月经，已被妇科医生及患者认可。中医古籍中未记载“宫腔粘连”，根据其临床症状多归为“月经病”“不孕症”等范畴。中医学认为女性的经、带、胎、产多通过“肾-天癸-冲任-胞宫轴”来调控。匡继林教授认为宫腔粘连多因手术时胞脉受损，又损伤肾中精气，冲任气血亏虚，精血俱损，或血液停滞，血流不畅，瘀血阻于胞宫，气血运行失畅，血海不能按时满溢或胞宫、胞脉失于濡养，故而出现经少、闭经甚或不孕等症［10］。本病以肾虚为本，血瘀为标，证属本虚标实之证，是因胞脉受损、邪气入侵至互结成瘀，瘀血留滞胞宫，对胞宫生殖轴功能造成不利影响，进而导致出现闭经、不孕等现象［11］。因此，治疗应以补肾活血、祛瘀行气为主，同时遵循标本兼治原则，实现调经、种子、固胎元目的［12］。补肾活血化瘀药能改善盆腔微循环，促进组织的修复与再生，此外，对代谢、免疫、抗凝和纤溶有一定的影响。在本研究中，观察组总有效率高于对照组；观察组整合素αvβ3、MMP-9、VEGF水平高于对照组；治疗后1个月、3个月，观察组粘连评分及月经评分均低于对照组，内膜厚度高于对照组。在单纯手术+激素治疗基础上配合补肾活血中药方有助增强治疗效果。

VEGF、整合素αvβ3、MMP-9等是与宫腔粘连形成关系较为密切的因子，其中，VEGF在毛细血管修复过程中可发挥重要作用。整合素αvβ3被认为是子宫内膜容受性有价值的代表性指标，它与许多细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白结合，通过与受体结合介导细胞-细胞、细胞-细胞外基质之间的信号传递发生作用。在IUA治疗的评估中，子宫内膜容受性是一个评价指标，可以研究整合素αvβ3的表达代替观察内膜容受性及妊娠功能。MMP-9作为影响子宫内膜修复的重要细胞因子，有助加速多种胶原弹性纤维降解，同时，还可调节物理屏障，降解细胞外基质。本研究中所用补肾活血中药方能够改善盆腔微循环，促进组织的修复与再生；通过活血化瘀、调经止痛、调理冲任等作用，对免疫、代谢、抗凝和纤溶有一定的影响；作用于宫腔粘连多个环节，阻断宫腔再次粘连途径，最终获得满意效果［13］。

综上，针对中重度宫腔粘连患者，采取宫腔镜冷刀-微型剪刀分离手术联合中药治疗方案，可进一步增强临床疗效，调节VEGF、整合素αvβ3、MMP-9表达水平，改善患者临床症状，整体治疗效果理想。