脂质代谢异常对儿童过敏性紫癜肾损伤预测价值的Meta分析

韩姗姗 ，丁樱 ，代彦林 ，张霞 *，王龙

本研究创新点：

过敏性紫癜（HSP）是儿童时期最常见的血管炎，20%～80%的患儿可能累及肾脏，出现血尿和蛋白尿。因此在HSP的早期预测是否会发生肾脏损伤具有非常重要的临床意义。本研究认为，在HSP的初期若出现脂质代谢异常可在一定程度上预测其发生肾脏损害的风险，有效指导患儿早发现、早治疗，阻断病期进展。以往文献多从流行病学角度探讨年龄、季节、伴随症状等多种因素观察紫癜性肾炎的危险因素，或从个案报道的角度发现紫癜性肾炎患儿可能在患病早期即出现脂质异常，本文首次将常见的脂质代谢异常指标作为紫癜性肾炎的主要危险因子对目前所有涉及到该指标的文献作为二次综述，以期客观评估HSP中脂质代谢的异常是否能作为肾损伤的预测因子。结果表明高水平胆固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白可作为HSP发生肾脏损害的潜在危险因素，低水平高密度脂蛋白可能成为紫癜性肾脏损害的预测因子。然而相关研究数量少，结果可能存在一定的局限性，推广仍需谨慎。以后可进一步开展高质量的循证研究，为本文的结论提供科学依据。

过敏性紫癜（henoch schonlein purpura，HSP），也称IgA血管炎（IgA vasculitis，IgAV）［1］，是儿童时期最常见的一种非血小板减少性血管炎，常急性起病，发病率约为3/10万～27/10万［2-3］。HSP以皮肤出现瘀点和可触及的紫癜为首发症状，有的还可累及关节痛、绞痛性腹痛、消化道出血、肾脏损伤，其中肾脏损伤是影响预后的关键因素。文献中报道约20%～80%的HSP患者可在发病后1～2个月累及肾脏成为紫癜性肾炎（henoch schonlein purpura nephritis，HSPN）［4］，肾病/肾病综合征的发病率约为所有HSP病例的7%，有1%的患者甚至可发展为终末期肾衰竭［5-6］，严重影响患儿生活质量。对于HSPN，临床常采用中长程疗法的糖皮质激素、免疫抑制剂等综合治疗方法，但其副作用明显，长期服用可影响患儿身心健康。

基于此，在HSP发病早期就探讨后期可能发生肾损伤的预测因子十分必要，前期多项研究结果表明大龄儿童、腹痛、消化道出血、持续性紫癜、皮疹反复、血小板升高、IgM升高等是肾损害的高危因素［7-8］，近期又发现了一类存在争议的预测指标：脂质代谢紊乱。脂质是一类很大的概念，包含脂肪、磷脂和固醇类。通过梳理文献，发现HSP的脂质代谢紊乱主要集中体现在胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、脂蛋白〔载脂蛋白M（ApoM）〕如载脂蛋白等的水平异常。儿童正常的脂质水平波动范围可参考成人，然而在近期的文献报道［9-10］中发现，HSP合并肾损伤的儿童在患病初期的TC、TG、LDL水平常高于健康对照组。因此，在这项研究中，通过对所有符合条件的已发表研究进行荟萃分析，旨在评估HSP中TC、TG、ApoM的水平异常是否能作为肾损伤的预测因子。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 检索英文数据库包括PubMed、EMBase、The Cochrane Library，检索中文数据库包括中国知网（CNKI）、万方数据知识服务平台、维普网、中国生物医学文献数据库。英文数据库主要采用“主题词”和“自由词”结合的方法，如在PubMed中HSP的主 题 词 为“Purpura，Schoenlein-Henoch”， 自 由 词 为“Anaphylactoid Purpura”“Allergic Purpura”“Hemorrhagic Vasculitis”“Rheumatoid Purpura”“IgA vasculitis”“allergic diathesis”“peliosis rheumatica”“purpura nervosa”“purpura rheumatica”等，将其用or连接；然后再分别检索胆固醇、三酰甘油、脂蛋白的主题词为“cholesterol”“Triglycerides”“Lipoproteins”，及其自由词，用or连接；再将上述脂质的主题词和自由词与HSP用布尔逻辑运算法则“and”连接。中文数据库主要应用“专业检索”构建检索式，如在CNKI中，应用检索式“FT=（‘紫癜’+‘IgA’）AND FT=（‘胆固醇’+‘三酰甘油’+‘脂蛋白’+‘脂质’）。收集各数据库自建库起至2020-02-10发表的所有文章。文献检索过程符合PRISMA声明中检索要求。

1.2 纳入标准 （1）患者紫癜发病时年龄2～18岁；（2）文献语言为中文或英文；（3）经明确诊断为HSP者，HSP的诊断标准满足欧洲抗风湿联盟标准（Definitions of the European League，EULAR）［11］或《诸福棠实用儿科学》［12］或其他诊断标准；HSPN的诊断标准满足2009年中华医学会儿科学分会肾脏病组制定的HSPN循证指南［13］中“于HSP病程6个月内出现血尿或蛋白尿者”或其他诊断标准；（4）TC、TG、ApoM等指标必须是HSP起病时测量，为连续性变量，以（±s）表示；（5）文献质量评价中纽卡斯尔-沃太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）评分［14］≥ 6 分。

1.3 排除标准 （1）重复发表的文献；（2）综述、个案报道、信件、评论、会议摘要、HSP基因型及分子机制类文献；（3）文献资料描述不全，数据无法提取。

1.4 文献筛选 采用Endnote软件对1.1检索得到的文献进行管理和初步筛选，剔除重复题录，阅读剩余题录和摘要，删除明显不相关文献，对可能相关的文献下载全文，根据纳入、排除标准进一步筛选，最终得到目标文献。

1.5 数据提取 数据收集、录入、提取工作由两个独立的研究者分别完成，遇到有异议时，由第三位研究者共同讨论决定。对个别缺失的重要数据，可通过邮件或电话联系原作者索取。纳入的文献特征主要包括：第一作者、发表年份、国家、诊断标准、性别、年龄、例数（HSPN组/非HSPN组）、观察指标（两组人群起病时的TC、TG、HDL、LDL、ApoM）、研究类型、发生情况（初发/复发）、病程、随访时间。

1.6 质量评价 使用观察性研究的NOS对所纳入研究进行文献质量评分，NOS包含以下项目：研究人群的选择（0～4分）、组间可比性（0～3分）、暴露因素的测量（0～2分）。NOS评分≥6分的研究可被认为质量尚可，纳入下一步结果分析。对每个研究的质量评估也必须由两人独立完成。

1.7 统计学方法 应用Endnote软件对文献题录进行筛选、管理。利用Stata15.1软件对数据进行分析、合并，连续性变量的计量结果以加权均数差（WMD）及其95%CI表示。对结局进行异质性检验，当P＜0.100或I2＞50.0%时认为存在显著异质性，采用随机效应模型进行Meta分析，并寻找异质性差异来源，必要时进行亚组分析，可根据不同情况进行相应的亚组分析：如初发HSP和复发HSP患者混杂在一起、年龄分布有较大差异、HSP的表现类型不同（如皮肤型、关节型、腹型、肾型）等，当不同研究间差异较大时，可对每项研究进行敏感性分析，观察合并效应量后的情况；当P≥0.1或I2≤50%时认为不存在异质性，采用固定效应模型进行Meta分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果及基线资料描述、文献质量评价 初筛获得2 608篇文献，剔除重复和明显不相关文献后剩余163篇文献。阅读题目和摘要，进一步仔细研读全文，最终16篇文献［10，15-29］纳入Meta分析，具体的文献检索情况见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening

虽然纳入16篇文献中包含3篇［15-17］外文文献，但均为中国作者所著，因此文献均为中国病例，亚洲人种。纳入的病例研究类型均为病例对照研究。纳入研究中HSP患儿5 312例，失访26例，其余5 286例中1 997例发展为HSPN。纳入文献的基本特征见表1。

表1 文献资料特征提取表Table 1 Literature feature extraction table

在研究人群选择方面：有9篇文献明确说明了病例来源于住院病例，并采用明确的方法如查询入院时住院系统登记的实验室检查结果或病案回顾分析取得HSP发病时的数据，另7篇文献只描述病案来自于某个医院而并未详细交代病例的确定过程；16篇文献的非HSPN患者均选择与HSPN患者同一人群的住院/门诊患者，且有目标疾病史。在组间可比性方面，16篇文献均应用了单因素和多因素分析的方法，在一定程度上可以控制重要和其他的混杂因素。暴露因素的测量方面：因本研究涉及观察指标均为实验室的客观检测结果，一般都有固定的记录，且在发病前不受分组的影响，两组的随访计划和无应答率相似，见表2。

表2 纳入文献的NOS评分细则Table 2 Scoring rules of NOS scale of all the studies included in the meta-analysis

2.2 观察指标

2.2.1 TC 14 篇文献［10，15，17-24，26-29］报告了TC水平，共5 085例患者，其中1 919例（37.74%）合并肾脏损伤，其余3 194例（62.81%）未见尿检异常。异质性检验结果，I2=87.1%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，HSPN组患者起病时的TC水平高于非HSPN组，差异有统计学意义〔WMD=0.72，95%CI（0.51，0.92）〕，见图2。对纳入研究进行敏感性分析，剔除异质性较大的文献后，总效应量较0.72有所偏移，但WMD的95%CI大致落在（0.48，0.97），提示结果相对稳定，见图3。

图2 HSPN组患者与非HSPN组患者起病时的TC水平比较的森林图Figure 2 Forest Plots-Comparison of TC levels at onset between HSPN group and non HSPN group

图3 TC的敏感性分析情况Figure 3 Sensitivity analysis of TC

2.2.2 TG 共 10 篇文献［18，20-21，23-29］报告了 TG，共计 2 197例患者，其中864例（39.33%）合并肾脏损伤，其余1 333例（60.67%）未见尿检异常。异质性检验结果，I2=64.9%，P=0.002，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，HSPN组患者起病时的TG水平高于非HSPN组，差异有统计学意义〔WMD=0.61，95%CI（0.45，0.77）〕，见图4。对纳入研究进行敏感性分析，剔除异质性较大的文献后WMD的95%CI大致落在（0.23，0.48），提示结果缺乏稳定，见图5。

图4 HSPN组患者与非HSPN组患者起病时的TG水平比较的森林图Figure 4 Forest plots - comparison of TG levels at onset between HSPN group and non HSPN group

图5 TG的敏感性分析情况Figure 5 Sensitivity analysis of TC

2.2.3 HDL 4篇文献［22，25-27］报告了HDL水平，共586例患者，其中237例（40.44%）合并肾脏损伤，其余349例（59.56%）未见尿检异常。异质性检验结果，I2=97.4%，P＜0.001，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，HSPN组患者起病时的HDL水平与非HSPN组比较，差异无统计学意义〔WMD=-0.39，95%CI（-1.51，0.73）〕， 尚 不 能 说 明 低HDL是HSPN的危险因素，见图6。

图6 HSPN患者与非HSPN患者起病时的HDL水平比较的森林图Figure 6 Forest plots - comparison of HDL levels at onset between HSPN group and non HSPN group

2.2.4 LDL 5 篇文献［15，22，25-27］报告了 LDL 水平，共 836 例患者，其中340例（40.67%）合并肾脏损伤，其余496例（59.33%）未见尿检异常。异质性检验结果，I2=62.7%，P=0.030，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，HSPN组患者起病时的LDL水平高于非HSPN组，差异有统计学意义〔WMD=0.65，95%CI（0.41，0.89）〕，见图7。

图7 HSPN患者与非HSPN患者起病时的LDL水平比较的森林图Figure 7 Forest plots - comparison of LDL levels at onset between HSPN group and non HSPN group

2.2.5 ApoM 1篇文献［16］报告了ApoM水平，该文章结果表明HSPN患儿ApoM水平低于非HSPN患儿，差异有统计学意义〔OR=0.32，95%CI（0.12，0.85），P=0.023〕。尽管该文献认为可将ApoM的血清水平＜24.81 mg/L作为HSPN的独立预测因子，血清ApoM水平与HSPN患者的肾脏严重程度呈负相关［16］。然而目前关于ApoM的报道较少，无法就此推广该结论。

此外，该项结果同时表明HSP患者血清ApoA水平较低，LDL水平较高，但因LDL的统计方法不同，与上述研究结果未能进行合并。

2.3 发表偏倚 针对包含研究数目最多的TC指标，将14篇文献［10，15，17-24，26-29］进行发表偏倚检测，漏斗图结果显示不对称，提示存在一定程度上的发表偏倚，见图8。

图8 TC的漏斗图Figure 8 Funnel plot of TC

3 讨论

多项研究表明，TC、TG、HDL、LDL的异常可能在某种程度上可以预测HSPN的发生率［9-10］，本研究通过对已发表的相关文献进行合并分析发现：HSPN组较非HSPN组的TC〔WMD =0.72，95%CI（0.51，0.92）〕、TG〔WMD =0.35，95%CI（0.26，0.45）〕、LDL〔WMD=0.65，95%CI（0.41，0.89）〕水平高，提示高水平TG、TG、LDL可能作为HSP发生肾脏损害的危险因素，尚不能说明低水平HDL与肾脏损伤的关系。此外，本研究有一项报道结果表明，ApoM是HSP患者出现肾炎的独立预测因子，HSP患者中ApoM水平升高，HSPN患者血清ApoM水平低于无肾炎患者［16］，然而因文献数量过少，亟待开展更多相关研究。

HSP患者TC、TG、LDL水平升高，可能与TC、TG、LDL参与HSP血管炎症的发生和激活补体系统有关。此外，脂质代谢途径主要经由肝脏，全身炎性反应引起肝脏代谢异常，也可致其水平紊乱，但关于其具体作用机制有待进一步深入研究。ApoM在自身免疫性疾病中的作用至关重要，血清ApoM与血清HDL-C水平呈正相关［30-31］。这可能是因为约96%的ApoM与HDL颗粒结合［32-33］。而且在刺激条件下HDL-C水平发生了变化，ApoM从HDL-C交换到LDL-C［33-34］。但LDL-C、ApoM之间没有相关性，ApoM只在肾小管细胞中表达。由lgA沉积引起的全身炎性反应导致ApoM水平升高，免疫复合物在HSP患者体内的沉积引起炎性反应，上调ApoM的炎性因子表达水平，导致ApoM水平升高。同时，肾小管上皮细胞损伤导致ApoM丢失增加，ApoM水平随肾损伤加重而降低。最近的研究表明，ApoM结合的S1P可通过鞘氨醇1-磷酸受体1（S1P1）减少内皮细胞的流动［35-36］，因此有理由认为ApoM-S1P可能在HSP患者抵抗炎症和免疫功能紊乱中发挥作用，其有望作为一种潜在的有助于HSP患者的药物。另外，随着近年来对ApoM的研究逐渐增多，还有一些研究结果表明，血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）可能参与HSP的发病，并有望成为HSPN的新型标志物［37-39］，虽然具体机制尚不清楚，但这一系列新指标的发现可为继续研究脂质代谢紊乱与HSP和肾脏损伤的关系提供新思路。

本研究局限性：（1）研究间的异质性较大，本文纳入的研究间均存在不同程度的异质性，几乎每组间的I2＞50%，P＜0.01，虽经过敏感性分析，但其异质性的来源仍未完全追溯。（2）纳入的文献质量相对较低，缺乏说服力。（3）存在发表偏倚，可能由于阳性结果更易被发表，造成了一定程度上的发表偏倚，影响了结局的可信度。（4）截断值的确定不明，绝大多数研究只表明TC/TG/LDL水平升高或HDL水平降低是HSP发展为肾病的高危因素，但对其水平升高/降低的具体值无法确定，使得其对临床的指导意义降低。（5）除敏感性分析外，本文未对可能的混杂因素进行处理：基线资料的一致性是对统计结果进行合并的前提，若纳入研究中患者的病程不同、随访时间不同，肾损伤的发生率也可相应改变。本文纳入文献，对病程、随访时间等关键数据的描述甚少，这就使得无法应用亚组分析等统计方法对混杂因素进行处理，这在一定程度上影响了结局的稳定性和可推广性。（6）语言限定：纳入的文献只有中文和英文，英文文献也为中国作者所著，纳入的人群均为中国人，存在一定的局限性。

本研究结果表明，高水平TC、TG、LDL可作为HSP发生肾脏损害的危险因素，HDL和ApoM可能作为肾脏损伤的预测因素。然而本研究结果存在一定局限性，亟需开展脂质代谢异常等暴露因素对HSP肾脏损伤的队列研究及HSP出现肾脏损伤的生存资料分析研究，为下一步深入挖掘脂质代谢异常致HSP累及肾脏损害的机制提供充分的临床依据。

作者贡献：韩姗姗、丁樱进行文章的构思与设计；丁樱、张霞进行研究的实施与可行性分析；韩姗姗、王龙进行数据收集、整理；韩姗姗、代彦林进行统计学处理、结果的分析与解释；韩姗姗撰写论文、进行论文的修订；丁樱、张霞负责文章的质量控制及审校；张霞对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。