下肢骨原发性假性肌源性血管内皮瘤一例报道并文献复习

朱宇凡 许可可 吴旻昊 谢远龙 邓洲铭 蔡林

作者单位：1. 武汉大学中南医院脊柱与骨肿瘤科，武汉430072；2. 武汉大学中南医院医学影像中心，武汉430072

假性肌源性血管内皮瘤（pseudomyogenic hemangioendothelioma，PHE），又称上皮样肉瘤样血管内皮瘤（epithelioid sarcoma-like hemangioendothelioma，ES-HE），是一种罕见的血管源性肿瘤，曾被认为是上皮样肉瘤的一种变异类型。2003年由Billings 等［1］首次定义，迄今国内外文献共报道不足百例。男性PHE发病率高于女性，多发于下肢，可累及皮肤、黏膜、皮下组织、骨骼肌和骨；恶性程度上表现为相对惰性，很少发生肺转移［2］。原发于骨的PHE更为罕见，大部分表现为多灶性［3］，迄今国内外报道仅约30例。由于疾病的罕见性以及临床表现缺乏特异性，PHE常被误诊。现将我院诊治的一例左下肢骨原发性PHE 报道如下，并查阅相关文献对骨原发性PHE病例报道进行综述，详细总结其临床特点与影像病理表现，旨在供临床医师加深对这种罕见骨肿瘤的认识，降低误诊可能。

临 床 资 料

病人，女，71岁，因无明显诱因出现左膝关节疼痛3月余于2018年10月12日入院，起病无明显诱因，白天减轻，夜间加重，当地医院行中医针灸、理疗、中药外敷等治疗，症状无好转。外院CT 检查提示左侧膝关节周围骨质破坏（图1 a～c）。结合病人病史、体征及影像学表现，门诊初步考虑为甲状旁腺机能亢进引起的骨破坏或转移瘤，收入我院脊柱与骨肿瘤科，暂予止痛治疗。入院查体：左胫骨上段压痛明显，左膝关节活动受限，局部皮温稍高。

入院行甲状旁腺激素、肝肾糖电解质及肿瘤标志物测定，甲状旁腺激素为15.90 pg/mL（正常）；肝肾糖电解质，磷（P）为1.61 mmol/L（升高）；肿瘤标志物各项指标均正常。查甲状旁腺B超扫查报告，甲状腺右侧叶下极（背侧）稍低回声光团（甲状旁腺增大？）；患肢X 线片显示左股骨下段及胫腓骨见散在局限性骨质破坏区，骨皮质破坏、中断（图1 f、g），骨膜反应不明显，周围软组织无明显肿胀。MRI 检查见左股骨、胫腓骨多发境界清晰的类圆形高信号结节影，部分病灶旁见局部软组织斑片状高信号（图2 a～d）。胸部CT和乳腺B超检查显示均无肿瘤表现。骨ECT 检查显示左侧股骨中下段骨皮质、左侧胫骨多处骨皮质局部骨质代谢异常活跃（图3）。PET-CT检查显示左侧股骨下段、胫骨、第一跖骨、跟骨、距骨多发溶骨性骨质破坏，多数位于骨皮质，代谢局灶性异常增高，最大标准摄取值为3.6～7.5，考虑骨肿瘤病变，全身其余各部位未见明显恶性肿瘤病变及转移征象（图4 a、b）。

图1 病人影像学资料 a～c：外院CT三维重建（a）、矢状面（b）、横截面（c）示左股骨下段与胫腓骨上段骨质破坏；d、e：入院时患肢膝关节明显肿胀；f、g：患肢X线示左股骨下段（f）、胫腓骨上段（g）多发性骨质破坏

图2 下肢MRI 示左股骨及胫腓骨多发高信号结节影，局部软组织斑片状高信号 a、b：大腿冠状位T1 像、冠状位T2 像；c、d：小腿冠状位T1像、冠状位T2像

图3 骨ECT检查显示左侧股骨中下段及胫骨多处骨皮质局部代谢异常活跃

图4 全身正电子发射计算机断层显像示全身多处骨质破坏，代谢局灶性异常增高，最大标准摄取值为3.6～7.5

基于上述检查结果，基本排除甲旁亢引起的骨破坏，根据PET-CT 结果考虑转移瘤可能性小，遂行原发性骨肿瘤相关的免疫组化检测。入院5 d后行CT引导下左胫骨、股骨病灶穿刺活检。病理结果回报如下：陈旧性出血病灶内见少量条索样或腔隙样上皮细胞，胞浆丰富，核偏位（图5 a、b）；结合免疫组化结果及肿瘤由骨内侵犯至骨外软组织的影像学表现，确定诊断为PHE/ES-HE。

图5 活检穿刺组织低倍（a，×100）和高倍镜下观（b，×400）

与病人及家属沟通病情及治疗方案，病人及家属拒绝截肢手术，为缓解疼痛于2018 年10 月31 日开始行左膝+左股骨下段+左胫骨上段放疗（Dt=30Gy/10F），接受7次放疗后病人诉疼痛减轻，拒绝完成放疗并自行出院。病人出院后未行特殊治疗，患肢疼痛、肿胀破溃逐渐加重。长期口服吗啡缓释片控制疼痛，于2019年4月因多器官功能衰竭死亡。

讨 论

设置关键词为“假性肌源性血管内皮瘤（Pseudomyogenic hemangioendothelioma）”和“上皮样肉瘤样血管内皮瘤（ESHE）”，检索PubMed、万方、维普、中国知网等数据库，并对相关资料进行手工筛选，筛选出相关中英文文献共9 篇，骨原发性的个案报道29例，这些文献从不同角度，对病人的临床特点、影像及病理表现等加以报告，其中临床特点总结为下表（表1）。

表1骨原发性假性肌源性血管内皮瘤文献报道情况

ES-HE和PHE的定义分别于2003由Billings等［1］和2011年由Hornick 等［9］首次提出，2013 年世界卫生组织软组织肿瘤新分类将二者合并为一类疾病［12］。PHE多发于年轻男性，常见于四肢，可累及多个组织平面，大部分原发于软组织，约24%累及骨［9］，原发于骨的病例甚少。本例与文献报道的骨原发性病例共30 例，其中男性21 例，女性9 例；最年幼病人5 岁，最年长病人74 岁，20 例病人年龄在10 到40 岁之间；单发性病灶9 例，多发性21 例；症状出现到就诊时间半个月到5年不等；首发症状几乎都为局部疼痛，其余2例为体检中无意发现；18 例局限于下肢骨，4 例局限于上肢骨，4 例局限于脊柱和骨盆，个别病例累及肩胛骨、锁骨、胸骨和颅骨，有一例术前发现疑似淋巴结转移（例12）。

在影像学表现上，骨原发PHE 的X 线片和CT 表现为边界清楚的溶骨性病灶，骨骺、干骺端、骨干皮质和髓腔均可累及［13］；病灶可呈分叶状，有的病灶边缘存在硬化；多发病灶多为类圆形，而单发病灶形状则相对不规则，相近的多发病灶可互相融合。MRI 检查显示T1 加权像低信号，T2 加权像病灶信号明显增强［4，6］。包括本例在内的5例病人有关于PETCT检查结果的描述，其中3例表现为氟代脱氧葡萄糖（FDG）代谢局灶性异常增高（本例，例15，例23），1例FDG代谢无显著变化（例14），另1 例病人初次检查显示病灶处FDG 代谢明显增高，然而时隔8、16 个月后两次扫描中，FDG 代谢升高的现象消失（例11）；5 例骨ECT 检查结果中，4 例报告有放射性浓聚表现（本例，例11，例13，例20），另有一例不明显（例17）。

骨原发PHE的影像学表现缺乏特异性，又因疾病本身相对罕见，在没有充分病理学证据时常出现影像学误诊。13例报告了初步诊断结果的病例中，仅1 例（例21）诊断正确，其余12 例均出现误诊，其中误诊为骨巨细胞瘤3 例，误诊为转移瘤和多发性骨髓瘤的各2例，其余各例被误诊为其他骨肿瘤和发育源性疾病，这些疾病影像学表现与PHE相似，表现为边界清楚、显著强化的溶骨性骨质破坏。

作为一种特殊类型的血管源性肿瘤，PHE在形态上兼具血管源性肿瘤和肌源性肿瘤的部分特点，并由此得名。1992年，Mirra等［14］报道了5例具有特殊临床与病理表现的肿瘤病例，这种肿瘤侵犯软组织与骨，病理表现为纤维组织细胞和肌样细胞，排列模式类似成纤维瘤和皮肤纤维瘤，缺乏典型的上皮样坏死结节表现，文中将其定义为上皮样肉瘤变异型病变。如今，可以基本确定上述5例病人就是PHE的最早报道。部分接受手术切除的骨原发PHE病例病灶肉眼观大致相似，呈粉红、棕褐或深褐色的肿瘤组织，质地较硬，直径由数毫米至数厘米不等，与正常骨组织分界大多较为清晰；多发病灶一般较小，极少累及软组织，单发病灶则相对较大，可能累及软组织。镜下可见病灶无明显的肿瘤性血管腔形成表现，主要由疏松的束状纤维血管基质以及片状或巢状生长肿瘤细胞构成，个别样本局部可呈旋涡状结构，偶可见散在炎症细胞；细胞种类包括梭形细胞和形态较饱满的上皮样细胞，其中大多以上皮样细胞为主，胞质丰富，嗜酸性，个别细胞可见空泡形成，核呈泡状，表现为轻度到局灶性中度核异型性；大多数肿瘤组织包含活跃的反应性编织骨网络，其间排列着饱满的成骨细胞，周边由疏松的血管瘤样纤维组织包围（类似成骨细胞肿瘤表现）；局部出血并含有大量破骨细胞样的巨细胞（类似骨巨细胞瘤表现）［4-6，10］。

由于PHE缺乏明显的内皮分化特征（如胞质空泡或管腔形成），故免疫组织化学检查在诊断与鉴别诊断中具有重要意义。根据Inyang等［6］的报道，与其原发于骨组织或软组织无关，PHE具有相同的免疫学特征。肿瘤细胞不同程度同时表达上皮性标记物CK（AE1/AE3）、CAM5.2、EMA 与血管内皮标志物CD31、FⅧα和FLi-1，其中CD31 和FLi-1 敏感度和特异度较好，可由此两项阳性与上皮样肉瘤鉴别［15］（且上皮样肉瘤极少原发于或侵犯骨骼［6］）。INI-1常为阳性，而CD34绝大多数情况下为阴性（可与上皮样血管内皮瘤鉴别）；尽管形态上类似于肌源性肿瘤，但不表达desmin、Myogenin 或α-SMA等肌源性标志物［4-6，13］。另外，有报道指出t（7；19）（q22；q13）平衡易位导致SERPINE1-FosB融合基因产生，该基因在PHE 中是一个稳定变异，区别于其他种类的骨与软组织肿瘤，故免疫组织化学检测FosB 阳性对PHE 的诊断具有良好的特异性［16-17］。综上所述，结合病理形态学观察分析与特异性免疫标志物来综合判断，是准确诊断PHE的关键所在。

作为一种生物学行为相对惰性的肿瘤，骨原发PHE生长相对缓慢，远处转移很少，但常见局部复发并侵犯局部软组织。临床上单发病灶及病灶数量较少者，多行扩大刮除或切除，多发病灶者如本例，一般建议行局部骨段广泛切除或根治性截肢术。在本文综述的30 例病人中，12 例接受外科手术且完整随访的病人，41.67%发现复发（5/12），8.33%发现远处转移（1/12）。除本例病人死亡之外，另有1 例病人死于其他疾病（例17），其余接受随访的手术或非手术病人均无死亡报告。Otani等［8］报道1例未接受手术的病人（例24），经四年地诺单抗药物治疗后随访发现病灶无进展，复查PET-CT 显示病灶处FDG代谢无显著增高，提示地诺单抗可通过抑制破骨细胞样巨细胞抑制PHE造成的骨破坏、诱导病灶周围骨硬化并缓解疼痛。

在临床、影像及病理表现上，PHE均无明确特异性，常易误诊。免疫组化检测对其确诊有重要价值，治疗方式以手术治疗为主，地诺单抗可能有效。此病总体预后较好。