替格瑞洛与氯吡格雷对冠心病患者血管内皮功能的影响

郭佳敏，张光明，杨 婧，谷国强，卢 蕊，邢航航，崔 炜

(1.河北医科大学第二医院 心内一科，河北 石家庄 050000；2.邢台市第三医院 重症医学科，河北 邢台 055750)

心血管系统的稳态是由一系列相互作用的遗传和表观遗传程序维持，这些程序的不平衡促进疾病如动脉粥样硬化甚至危及生命的并发症(如冠心病、卒中等)。血管内皮细胞构成心血管系统细胞内膜层，可视为血液的天然容器，是这个稳态网络中重要的调控节点[1]。内皮功能障碍是心血管动脉粥样硬化(atherosclerotic cardiovascular disease, ACVD)的始发要素，涉及到ACVD的整个病理过程[2]。当冠状动脉系统易损区域的血管内皮细胞受到各种机械性和化学性刺激时，内皮细胞受损，导致动脉血管的收缩和痉挛、血小板(PLT)聚集与功能亢进以及血管平滑肌细胞的增殖，从而逐渐形成早期的动脉粥样硬化[3]。越来越多的试验证明动脉血管系统易损区内皮细胞内膜功能障碍是ACVD的重要病理生物学因素。多项临床研究表明P2Y12受体阻滞剂除抗血栓作用外，同时还可以改善冠状动脉病变患者的内皮功能，从而发挥抗动脉粥样硬化作用[4-7]。本研究拟应用酶联免疫吸附测定方法(ELISA)，评估P2Y12受体阻滞剂—替格瑞洛和氯吡格雷对冠心病患者的内皮源性血管活性因子一氧化氮(nitric oxide, NO)及内皮素-1(endothelin, ET-1)的影响，为冠心病患者的临床治疗提供更多的证据。

1 资料与方法

1.1研究对象 本研究选取自2018年1月至2019年1月在我院心血管内科住院诊治的急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者80例。向患者本人告知本次研究目的以及配合方法，并签署相关知情同意书。

1.2诊断依据 ACS诊断根据中华医学会急诊医师分会ACS指南[8]，均经过冠状动脉造影证实，并且行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary interventional treatments， PCI)。

ACS诊断标准包括缺血性胸痛的表现、心肌酶标志物的改变、心电图特异性改变、超声心动图及冠状动脉脉造影提示异常。

1.3选择条件 纳入标准：(1)符合中华医学会急诊医师分会ACS指南诊断标准。(2)均经冠状动脉造影证实存在冠状动脉病变，且行PCI术。排除标准：(1)伴有严重的未经控制的糖尿病或高血压；(2)严重的肝肾功能障碍；(3)心功能不全NYHA分级Ⅳ级；(4)心律失常如室性心动过速、心房颤动等；(5)已明确的恶性肿瘤性疾病；(6)自身免疫性疾病；(7)对试验药物存在明确过敏史与不同意使用试验药物的患者。

1.4治疗方法 所有患者按电脑生成的随机数字分为两组，替格瑞洛组(40例)予以替格瑞洛(阿斯利康公司，90 mg/片)90 mg，口服，每日两次，氯吡格雷组(40例)予以硫酸氢氯吡格雷(赛诺菲安万特制药有限公司，75 mg/片)75 mg，口服，每日1次。入院后各组均口服阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，100 mg/片)100 mg，口服，每日1次，且各组均使用他汀类药物(种类不限)进行调节血脂治疗。

1.5检查项目 入组患者均作病史采集及体格检查，记录基线资料：年龄、性别、身高、体重计算体质量数(BMI)、相关病史(高血压、糖尿病、高脂血症、卒中、吸烟)、冠状动脉造影病变情况(单支病变、双支病变、三支病变)、相关辅助检查指标[左心射血分数(LVEF)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肌酐(CREA)、尿酸(UA)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、空腹血糖(FBG)、B型钠尿肽(BNP)、肌钙蛋白I(TnI)]以及伴随用药[血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂]。

1.6观察指标 治疗前及治疗1个月分别抽取肘正中静脉血。采用相应ELISA试剂盒检测内皮源性的血管活性因子：血清NO含量和ET-1含量。

1.7标本采集及处理 分别于入院次日及经药物治疗1个月后清晨抽取空腹静脉血4 ml，肝素抗凝，收集完血液标本后，室温下标本以3 000 r/min，离心10分钟，离心完成后分离吸取血清后置于塑料离心管中，将收集的标本放置于河北医科大学第二医院心内科试验室-80 ℃冰箱冰冻保存，待标本留齐后同批用于检测血清NO、ET-1。

1.8统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件处理数据。计数资料以例数(百分比)的方式进行描述，采用卡方检验进行比较。因计量资料不服从正态分布，计量资料以中位数(四分位数间距)[M(QR)]表达，采用秩和检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1一般临床资料比较 入选时替格瑞洛组和氯吡格雷组患者性别、年龄、BMI、吸烟史，高血压、糖尿病、高脂血症、卒中史，hs-CRP、UA、Cr、TC、LDL-C、FBG、BNP、TnI，以及伴随用药，ACEI/ARB、β受体阻滞剂、CCB，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2NO、ET-1水平变化 治疗后，两组血清NO及ET-1含量差异有统计学意义(P<0.01)，而且替格瑞洛组较氯吡格雷组变化更显著(P<0.01，P=0.016)。见表2。

表2 两组NO和ET-1变化[M(QR)]

3 讨 论

血管内皮细胞是覆盖在血管内侧壁的单层细胞，具有结构和功能双重作用。内皮细胞的功能具有多样性，除内分泌作用外，内皮细胞的功能还包括：抗凝、屏障、参与血管形成、代谢、信息交换、血管舒缩的调节、对白细胞黏附增值与炎性反应的抑制、对于某些物质代谢、转化与灭活等。内皮细胞的结构完整性和功能稳定性是冠状动脉功能正常的基础。目前普遍认为，在血管动脉系统易损区的内皮功能障碍是动脉粥样硬化的第一步，从而启动了一系列复杂的致病程序。内皮功能障碍是一种全身性疾病，是动脉粥样硬化及其并发症发病机制中的一个关键变量，是心血管事件的独立预测因子，为识别高危风险患者提供了一种诊断工具。内皮功能障碍存在可逆性，在改善临床疗效方面，内皮功能障碍可能成为一个预防动脉粥样硬化疾病的潜在的具有吸引力的治疗目标[9-10]。保护内皮细胞功能是心脏药物治疗最重要的目标之一，它可以防止再狭窄、血栓形成，并参与调节血管张力[11]。

多项临床研究表明P2Y12受体阻滞剂除明确的抗栓作用外，还可以改善冠状动脉病变血管的内皮功能，从而发挥抗动脉粥样硬化作用[4-7]。Graff等进行的一项体外动物试验研究表明，噻吩吡啶类药物对血管内皮细胞的作用，而与它们的抗血小板作用无关；因此噻吩吡啶及其衍生物可能是一种内皮药物[13]。Warnholtz等评估负荷剂量氯吡格雷300 mg和600 mg对内皮细胞的影响，结果显示内皮功能的改善有显著的剂量依赖性[7]。这些研究均明确了氯吡格雷对内皮功能有积极的作用。

替格瑞洛除了具有抗血小板活性外，还存在可能有助于临床疗效的“非靶向”作用。多项研究表明，替格瑞洛对内皮细胞有保护作用，其作用强于氯吡格雷[4-5]。相对噻吩吡啶类而言，替格瑞洛可减少新内膜形成、内皮功能障碍和支架周围炎症更为显著提高微血管反应性充血指数[5]。Jeong等研究提示，与普拉格雷相比替格瑞洛可明显降低白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等炎性细胞因子，增加循环外周血内皮祖细胞浓度，改善NST-ACS的动脉内皮功能[14]。Armstrong等在猪冠状动脉支架再狭窄模型中证实替格瑞洛显著降低冠状动脉乙酰胆碱灌注后的收缩水平保护冠状动脉内皮功能[16]。此外，替格瑞洛还可诱导内皮型一氧化氮合酶(eNOS)磷酸化以减轻心肌梗死面积。替格瑞洛通过抑制平衡核苷转运-1 (ENT-1)来介导保护腺苷，使其免受细胞内代谢的影响，从而增加腺苷的浓度及生物活性，尤其是在缺血和组织损伤部位，对心血管有广泛的益处例如：血管扩张、抑制血小板聚集和白细胞黏附血管壁[16-17]。因此，替格瑞洛抑制ENT-1和相应的局部腺苷的增加可能会产生额外的保护作用。上述内皮保护作用可以归结为腺苷浓度的增加。此外，Campo等认为，与氯吡格雷相比，接受PCI干预并使用替格瑞洛治疗的冠状动脉疾病患者内皮细胞凋亡减少，活性氧(ROS)生成减少，NO水平升高[4]。Wang等认为内质网应激通过干扰内皮的血管活性稳态，直接降低eNOS的表达和磷酸化，降低血管系统和内皮细胞NO的生成，参与内皮功能障碍的过程。同时还提出内质网应激靶向治疗将会是一种有前途的治疗心血管疾病的策略，而替格瑞洛可能是通过减轻内质网应激来防止内皮功能障碍的发生[18]。

本研究发现，替格瑞洛组与氯吡格雷组经治疗1个月后，血清NO、ET-1含量均较治疗前有明显改善。因此，提示ACS且行PCI术患者经P2Y12受体阻滞剂治疗后血管内皮功能均有所改善。当然，入组患者均同时服用他汀类药物，不能完全排除其对血管内皮的影响，还需今后进一步剔除所有影响因素细化研究。

本研究重点探讨替格瑞洛与氯吡格雷在同等条件下对血管内皮影响的差别，得出结论提示：替格瑞洛组血清NO、ET-1改善程度均优于氯吡格雷组，差异有统计学意义；替格瑞洛在改善ACS且行PCI患者的血管内皮功能方面优于氯吡格雷。