左旋甲状腺素对妊娠期亚临床甲状腺功能减退症妊娠结局影响的荟萃分析

才可新，郭宏举，于淑霞，常李荣

(战略支援部队特色医学中心 药剂科，北京 100101)

甲状腺疾病是我国育龄期妇女常见的第二大内分泌疾病，其中亚临床甲状腺功能减退症(subclinical hypothyroidism, SCH)在妊娠期甲状腺疾病中患病率最高，约为3.47%[1]。妊娠期SCH是指妊娠妇女血清促甲状腺素(TSH)水平高于妊娠期特异性参考范围上限，而游离甲状腺素(FT4)水平在妊娠期特异性参考范围内[2]。根据报道，SCH可能增加妊娠期妇女及新生儿不良结局的危险，如妊娠期高血压，妊娠期糖尿病，妊娠丢失，胎儿窘迫，胎膜早破，胎盘早剥，流产，早产，先兆子痫，低出生体重儿，贫血，视力发育不良和神经发育迟缓等[3-7]。由于SCH的临床症状和体征不明显，往往被忽视。目前，左旋甲状腺素(levothyroxine, LT4)是临床上常用于治疗SCH的替代疗法，但临床价值尚存在争议。因此，本研究旨在通过系统评价的方法评价LT4对妊娠期SCH妊娠结局的影响，为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1文献检索 本文主要检索Pubmed, Cochrane, EmBase中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库。检索语种为中文和英文，时间从建库至2019年9月。中文检索关键词为“亚临床甲状腺功能减退症”、“妊娠期”、“左旋甲状腺素”； 英文检索关键词为subclinical hypothyroidism, pregnancy, levothyroxine。

1.2纳入标准与排除标准 纳入标准：(1)研究设计：关于应用LT4治疗妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的随机对照试验(RCT)。(2)研究对象：①属于妊娠期亚临床甲状腺功能减退症的患者；②既往无甲状腺疾病和自身免疫病史。(3)干预措施：试验组接受LT4治疗，对照组采用安慰剂、常规治疗或不予治疗。排除标准：①非人类研究、试验数据有歧义的文献；②非妊娠期亚临床甲状腺功能减退症患者；③综述、Meta等非试验文章。

1.3结局指标 含有下列一项或多项的妊娠结局指标均被纳入：妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫、产后出血、胎膜早破、贫血、早产、流产、新生儿窘迫、低出生体重儿。

1.4数据提取及质量评价 由2名审稿人对文献进行筛选与核对，如有分歧，由第三位审稿人做出判定。提取的数据包括：作者、国家、发表年份、研究对象的特征、研究设计、干预和结局指标。纳入文献质量参考Cochrane Handbook的标准，评定为A、B、C级。

1.5统计学方法 采用 Rev Man 5.3版软件进行分析。定性资料的效应尺度采用比值比(OR)和95%可信区间(Cl)表示。根据异质性的大小不同，选择不同的分析模式，当I2<50%采用固定效应模型，50%75%时，异质性较大，不能直接合并分析。数据中潜在的发表性偏倚则采用“漏斗”图来分析，对每个纳入的文献做敏感性分析。

2 结 果

2.1文献基本特征 通过搜索数据库，初检获得文献643篇，通过筛选，最终14篇文献纳入研究分析[8-21]，包括3 596例患者，其中治疗组1 604例，对照组1 992例，文献筛选流程见图1。本次纳入的文献，只有Nazarpour等[9]对随机方法、基线相似、盲法应用、分配隐藏做了具体描述，文章质量评价为B级，其余的文献质量评价为C级，纳入文献的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程

表1 纳入文献的基本特征及质量评价

2.2对妊娠结局的影响 与对照组相比，试验组可以降低妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫、产后出血、胎膜早破、贫血、早产、流产、新生儿窘迫、低出生体重儿的发生率，差异具有统计学意义, 见图2～3，表2。

图2 LT4对妊娠期高血压影响的meta分析森林图

图3 LT4对低出生体重儿影响的meta分析森林图

表2 LT4对各个妊娠结局影响的Meta分析

2.3发表偏倚分析 对各个妊娠结局的影响进行发表偏倚分析，结果显示LT4对妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、先兆子痫、产后出血、胎膜早破、贫血、早产、低出生体重儿的影响呈对称的倒漏斗形分布，对新生儿窘迫、流产效应的点呈不完全对称的倒漏斗形分布，说明可能存在发表偏倚，见图4。

图4 LT4对妊娠期高血压的影响

2.4敏感性分析 由于纳入的14篇文献临床试验研究的方法学质量不高，敏感性分析故采用每次去除1个试验后再重新统计的方法对Meta分析结果进行校验。显示所有分析在剔除前后，除产后出血、先兆子痫差异有统计学意义外，其他差异无统计学意义。

3 讨 论

近年来，随着二胎政策的开放及人们对优生优育意识的不断增强，产前检查普遍受到了孕妇及医生的重视，SCH引起的妊娠不良结局也日益受到国内外学者的关注。大量研究表明，妊娠期SCH可能增加不良妊娠结局的风险，如妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、妊娠丢失、低出生体重儿等。Maraka等[22]评估妊娠期SCH对孕妇和新生儿的结局影响，结果显示，与甲状腺功能正常的孕妇相比，SCH患者的妊娠丢失率、胎盘早剥、早产、胎膜早破和新生儿死亡的的风险均较高。但也有一些大样本的研究显示SCH与不良妊娠结局并没有显著的相关关系，如Wang等[21]通过试验发现，SCH患者自发性流产的发生率虽然高于正常组，但是与其他的并发症如妊娠期高血压、早产、贫血、产后出血、低Apgar评分和低出生体重儿并无相关性。

对于SCH的诊断标准、甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阴性的患者是否需要治疗及治疗方法一直存在争议。对于SCH的诊断，筛查项目主要是血清TSH、FT4、TPOAb，而血清 TSH 作为SCH的一线指标，对确定妊娠期TSH 参考范围尤为重要。2011年美国甲状腺学会 (ATA) 指南推荐的 TSH 标准为孕早期TSH≥2.5 mU/L，中、晚期 TSH≥3.0 mU/L[23]，国内指南也参照推荐使用ATA诊断标准。随着对妊娠期SCH研究的不断增加，各种与之相关的共识、指南、研究也在不断更新。单忠艳等[24]提出妊娠早期 TSH上限2.5 mU/L并不适合中国妊娠女性，容易导致过度诊断。Li等[25]采用(电)化学免疫发光法建立了辽宁地区妊娠早期女性血清TSH的参考值，确定其上限为4.87 mU/L。2017年， ATA发布了新的指南，该指南更改了用于定义SCH的TSH的阈值，具体而言，当无法获得特异性的临界值时，TSH上限从2.5 mU/L升高至4.0 mU/L[26]。2019年中国《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[2]指出，如果不能得到妊娠期特异性 TSH 参考范围，妊娠早期TSH上限的切点值可以采用普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0 mU/L。治疗目标建议将TSH控制在妊娠期特异参考范围下的1/2，如若无法获得妊娠特异性参考范围，则血清TSH可控制在2.5 mU/L以下。

妊娠期SCH的治疗仍为重点问题，迄今为止，LT4被认为是治疗妊娠期SCH的首选药物[27]。但是，目前仍没有足够的证据证明LT4治疗妊娠期SCH的有效性，各研究结果不一。如 Li等[28]一项包括14项 RCT的Meta分析结果显示，与对照组相比LT4显著增加了患者的分娩率、临床妊娠和受精率，降低了流产率、妊娠高血压、糖尿病不良妊娠结局。而一项关于对5 405例患有SCH的孕妇的甲状腺素治疗的回顾性队列研究显示，治疗组妊娠期流产的发生率低于对照组，但是早产、妊娠期糖尿病、先兆子痫的发生率却高于对照组[29]。因此需要进行更多的研究来评估该患者人群中LT4治疗的安全性。2017版ATA指南强调应根据患者的TPO-Ab情况来确定是否使用LT4进行治疗。根据最近一项使用美国国家行政数据库的研究报告，结果显示在8 040名SCH孕妇中，只有15%的妇女开始接受LT4治疗[30]。一项在全美国范围内进行的关于医生对SCH诊断、治疗的调查中发现，52%的医生赞同将TSH水平>2.5 mU/L作为临界值，只有5%赞同ATA的基于特定人群设定临界值的建议；50%的临床医生在确定治疗方案时考虑患者的意愿，19%的医生考虑的是治疗的不良反应。对于被调查者来说，将TSH水平>2.5 mU/L作为诊断SCH的参考值，主要是为了提高意识，从而对孕妇进行更密切的随访[27]。用药干预的时间与周期不同也会导致结果的不同，Zhao等[31]等在不同时期给予患者进行LT4治疗，结果显示，妊娠早期服用LT4的孕妇的妊娠期并发症和不良结局发生率显著低于中期和晚期。

本研究结果显示，LT4可以改善孕妇妊娠并发症和新生儿不良结局的发生，但是由于各研究采用的参数不统一，如本研究中有7篇文献将TSH临界值设为2.5 mU/L，5篇设为4.0 mU/L或各地区特异性参考区间；对于纳入患者TPOAb状态及LT4的治疗剂量也不一致，所以结果仍需要谨慎参考。尽管LT4被认为是安全的，并且对妊娠的不良反应极少，但仍应考虑过度治疗可能带来的风险。为规避过度治疗导致的效果不佳，各地区应制定自己实验室的妊娠期特异性参考区间，同时也要考虑患者的个体差异，如孕妇的年龄、孕前甲状腺功能情况、产次、摄入碘的情况等，有针对性的制定治疗决策。所以还需要数据充足且分类细致的RCT来评估LT4对SCH患者不良妊娠结局的影响。