帕瑞昔布钠在腹腔镜胆囊切除术中超前镇痛的有效性及安全性的Meta分析

尹一峰，罗鸣，秦蜀，张孟瑜，贺凯，夏先明

（1.西南医科大学临床医学院，四川泸州646000；2.西南医科大学附属医院肝胆外科，四川泸州646000）

腹腔镜手术是近30年来发展迅速的实用外科技术，广泛应用于普通外科、泌尿外科、妇产科。与传统开腹手术相比，腹腔镜手术在减少出血、减少术后疼痛、缩短住院时间、加快康复、降低术后肠梗阻风险、术后粘连及盆腔粘连、减轻瘢痕形成、保护炎症免疫反应等方面优于传统开腹手术[1]。其中，腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）已成为单纯性胆囊良性疾病（胆囊结石、胆囊息肉等）首选的手术治疗措施。但是腹腔镜手术后疼痛仍然困扰着我们。引起术后疼痛的基本病理生理机制是手术切口引起的组织损伤、神经末梢的伸展和制造气腹的CO2气体对膈肌的刺激。这些因素会导致周围神经末梢和腹膜刺激，然后引起腹部或肩部疼痛[2]。在疼痛的研究中，手术创伤诱导环氧合酶2（COX-2）的表达，导致前列腺素（PG）的释放，从而敏化外周感觉感受器，产生局部痛觉过敏（外周敏化）。此外，组织损伤导致脊髓神经元中COX-2 的表达，从而导致神经元兴奋性增加，并引起继发性痛觉过敏（中枢敏化）[3-5]。而中枢敏化过程还会增加周围区域的组织损伤和术后感觉性疼痛[6]。

目前，临床上多模式镇痛已被广泛使用，用于提高患者围术期满意度并加快康复，缩短住院时间。其中，超前镇痛模式常被提及，但临床上超前镇痛的具体方式及使用药物目前并未规范。超前镇痛的概念是指在机体受到伤害性刺激前应用镇痛药，可阻止伤害性刺激传入，抑制中枢敏化效应，使术后疼痛减轻。即消除或减轻术后疼痛的最有效方法是防止伤害性刺激向中枢神经系统传入伤害性信息，这样中枢神经系统就不会出现过度兴奋性[7-8]。临床上已经使用了各种术前或超前镇痛方案，如静脉注射阿片类药物或非甾体抗炎药（NSAIDs）、局部麻醉渗透、神经阻滞和硬膜外阻滞[9]。

帕瑞昔布钠是一种选择性COX-2 抑制剂的注射剂型，其是伐地昔布前体的一种氨基酸化合物，静脉注射后在肝脏迅速代谢为伐地昔布，它能迅速有效地穿过血脑屏障，使其具有更好的外周和中枢的抗痛觉过敏作用[10-12]。尽管目前临床上帕瑞昔布钠用于镇痛已常规化，但是没有发表系统的综述总结静脉注射帕瑞昔布钠超前镇痛缓解LC 后疼痛的安全性和有效性。因此，该研究旨在评估帕瑞昔布钠超前镇痛在基于随机对照试验的LC 术后止痛的效果和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

在PubMed、Cochrane library、Web of Science、Embase、Ovid、CENTRAL 以及CNKI、中华医学会数字化期刊系统、万方数据库、维普数据库系统的检索2020年9月以前比较腹腔镜胆囊切除术是否超前使用帕瑞昔布钠镇痛效果的随机、半随机对照试验相关文献，并手工检索中、英文已发表的资料和会议论文并追索纳入文献的参考文献。中文检索词包括：腹腔镜；胆囊切除术；帕瑞昔布钠；超前镇痛；止痛；疼痛。英文检索词包括：Laparoscope； Cholecystectomy； Parecoxib Sodium；Preemptive Analgesia；Analgesia、Pain。

1.2 研究选择

采用以下纳入标准进行研究选择：(1)帕瑞昔布钠在腹腔镜下胆囊术中超前阵痛的镇痛效果对比的随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）；(2)每个研究中，所有的患者都在腹腔镜下接受了同样的手术过程；(3)静脉注射（非肠道途径） 帕瑞昔布钠的时间均在手术或麻醉结束前，或行术前注射与术毕注射的对比研究；(4)数据足够可以得到加权均数差值 （weighted mean difference，WMD），或相对危险度（relative risk，RR）；（5）如果研究是基于重叠的患者，则纳入最新的或完整的研究，文献检索均无语种限制。排除标准：(1)未明确对比超前镇痛和其他镇痛方式的镇痛效果；(2)超前镇痛组（术前静脉应用帕瑞昔布钠）和空白组（未使用帕瑞昔布钠）及术毕镇痛组（手术结束时）采用不同的手术方式；(3)未报告或展示相关试验数据的研究；(4)未仔细描述麻醉方法及过程、未表述应用的麻醉药物不满足纳入标准；（5）试验过程中同时联合除帕瑞昔布钠外其他阵痛药物（试验结果观测过程中追加其他止痛药物被视作允许）。

1.3 数据提取、质量评估及结果评估

为避免偏倚，3 位作者独立提取该Meta 分析纳入研究的数据并比较结果。如有分歧则通过讨论或征求第4 位作者协助解决。采用标准化数据采集方法，仔细提取数据。每项研究收集的数据包括：包括第一作者、发表年份、样本量、不同参与者群体的人口学特征、干预和控制细节、抢救类型止痛药、主要疗效。结果评估所包括的分析指标包括术后2、4、6、8、12、24 h 的VAS 评分，另外还包括需要额外止痛药的患者数量，以及恶心和呕吐等不良反应的发生率。纳入研究的方法学质量采用Cochrane 的工具，发表偏移和敏感性分析采用Stata 12 软件。

1.4 统计学处理

为检测不同研究设计结果的一致性与潜在的偏倚，根据研究设计类型进行总体分析。所有分析都使用Review Manager 5.3 软件。设定P=0.05 为显著性水平，分析过程中先进行异质性检验，再行Meta 分析合并统计量，异质性大小采用I2评估，I2<25%表示无明显异质性，I2在25%～75%之间表示中度异质性，I2>75%以上则表示明显异质性。用RR及95%可信区间（confidence interval，CI） 表示计数资料，对度量衡单位相同的连续性变量采用WMD， 单位不同者采用标化均数差值（standardized mean difference，SMD）。采用固定效应模型（fixed effect，FE）分析无异质性存在的研究；若各研究结果间存在异质性，首先分析异质性来源，如无明显临床异质性，则采用随机效应模型（random effect，RE）分析。

2 结 果

2.1 纳入研究的描述

文献的检索流程图如图1 所示，在检索文献的过程中，尽管检索到4 个回顾性分析，但其用药时间不满足纳入要求，故排除。最终仅13 个RCTs 符合纳入标准，最后共包括944 例患者纳入分析。纳入研究的主要特点如表1。所有研究基线交代清楚，具有可比性。患者术后2 h VAS 评分可从10 个研究中获取；患者术后4 h 患者VAS 评分可从8 个研究中获取；患者术后6 h VAS 评分可从11 个研究中获取；患者术后8 h VAS 评分可从5 个研究中获取；1 个研究除外，其余研究均可获得患者术后12 h VAS 评分；1 个研究除外，其余所有研究均可获得患者术后24 h VAS 评分；另外，可在4 个研究中获取到超前镇痛组和术毕镇痛组的术后VAS 评分。术后需要额外镇痛药的病例数可在6 个研究中获取。术后不良反应（恶心、呕吐）可在7 个研究中获取。具体数据见表2。

图1 文献检索流程图Figure 1 Literature retrieval process

表1 纳入文献一般资料Table 1 General information of the included studies

表1 纳入文献一般资料（续）Table 1 General information of the included studies(continued)

表2 纳入文献中患者相关结局数据资料Table 2 The relevant outcome data of the patients in the included studies

表2 纳入文献中患者相关结局数据资料（续）Table 2 The relevant outcome data of the patients in the included studies(continued)

2.2 偏倚风险评估

为了评估纳入研究的方法学质量，使用了Cochrane 的工具。有5 个研究没有提供随机序列产生的方法。在纳入的所有研究中，仅一个研究提供了有关分配隐藏的细节。关于参与者及实施者盲法，3 个研究被认为是低风险的，因为研究解决方案是由没有参与患者治疗的研究人员准备的，同时患者不知道他们接受了什么治疗，并报告了结果评估的盲目性。所有研究的数据均包含了各时间段VAS 评分或其他相关结局数据。所有研究的偏倚风险分析反应了这些研究的偏倚（图2）。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 各时间点VAS 评分结果分析(1)10 个研究[13-19,21,23,25]报道了患者术后2 h VAS 评分，分析结果显示，超前镇痛组VAS 评分明显低于空白组（WMD=-1.51，95%CI=1.87～-1.15，P<0.001）；在亚组分析中可以看到，超前镇痛组较术毕镇痛组的术后VAS 评分更低，差异有统计学意义（WMD=-0.83，95%CI=-1.59～-0.07，P<0.05）（图3A）。(2)8个研究[14-19,21,25]报道了患者术后4 hVAS 评分，分析结果显示，超前镇痛组的VAS 评分明显低于空白组（WMD=-1.54，95%CI=-1.90～-1.17，P<0.05）；在亚组分析显示，超前镇痛组较术毕镇痛组的术后VAS评分同样更低（WMD=-0.68，95%CI=-1.25～-0.11，P<0.05）（图3B）。(3)11 个研究[13-15,18-25]报道了患者术后6 h VAS 评分，分析结果显示，超前镇痛组的VAS 评分明显低于，空白组（WMD=-1.31，95%CI=-1.58～-1.03，P<0.001）；同时，在亚组分析显示，超前镇痛组较术毕镇痛组的术后VAS 评分同样更低（WMD=-0.58， 95%CI=-0.72～-0.45，P<0.001）（图3C）。(4)5 个研究[16-19,21]报道了患者术后8 h VAS 评分，分析结果显示，超前镇痛组的VAS 评分明显低于空白组（WMD=-1.45，95%CI=-2.02～-0.87，P<0.001）；在亚组分析中虽仅有1 个研究提及超前镇痛组和术毕镇痛组的比较，但可以看出超前镇痛的优势，且有统计学意义（P<0.001）（图3D）。（5）12 个研究[13-15,17-25]报道了患者术后12 h VAS 评分，分析结果显示，超前镇痛组VAS 评分明显低于空白组（WMD=-1.05，95%CI=-1.27～-0.84，P<0.001）；在亚组分析中，超前镇痛组与术毕镇痛组的术后VAS 评分差异无统计学意义（WMD=-0.34，95%CI=-0.72～-0.03，P=0.07）（图3E）。（6）12 个研究[13-22,24-25]报道了患者术后24 h VAS 评分，分析结果显示，超前镇痛组VAS 评分明显低于空白组（WMD=-0.50，95%CI=-0.83～-0.18，P<0.001）；亚组分析中，超前镇痛组与术毕镇痛组的术后VAS评分差异无统计学意义（WMD=-0.26，95%CI=-0.54～-0.01，P=0.06）（图3F）。

2.3.2 其他结果分析6 个研究[13,15,22-25]提示与空白组比较，超前镇痛组的术后额外需要镇痛药的比例明显减少（RR=0.44，95%CI=0.34～0.57，P<0.05）；同时，在亚组分析中可以看到，超前镇痛组较术毕镇痛组的术后需要额外止痛药病例数也更低（RR=0.41，95%CI=0.20～0.85；P<0.05）（图4）。7 个研究[13-16,21,23,25]对于术后不良事件（恶心、呕吐） 发生率，超前镇痛组低于空白组（RR=0.49，95%CI=0.34～0.71；P<0.05），而超前镇痛组与术毕镇痛组的差异无计学意义（RR=0.49，95%CI=0.34～0.71，P=0.23）（图5）。

图4 术后额外需要镇痛药的患者比例Figure 4 Proportions of patients requiring additional painkillers after operation

图5 术后不良事件发生率Figure 5 Incidence rates of postoperative adverse events

2.4 发表偏移和敏感度分析

2.4.1 发表偏移对于超前镇痛组和空白组，基于术后需要额外止痛药病例数以及术后不良事件发生率，通过Begg 检验和Egger 检验分别评价两者发表偏倚。分析结果提示术后需要额外止痛药病例数均提示未存在发表偏移（Begg：z=1.88，Pr>|z|=0.060；Egger：P=0.07），且漏斗图外观对称（图6A）。同时术后不良事件发生率均未提示发表偏移（Begg：z=0.00，Pr>|z|=1.00；Egger：P=0.119），且漏斗图外观对称（图6B）。

图6 发表偏移漏斗图 A：术后需要额外止痛药病例数；B：术后不良事件发生率Figure 6 Funnel plot of publication bias A: Number of patients requiring additional painkillers after operation; B: Incidence rates of postoperative adverse events

2.4.2 敏感度分析通过序列去除法进行敏感度分析，来评价术后额外需要镇痛药病例数（图7A）以及术后不良事件发生率（图7B）结果的稳定性。敏感度分析表明，该方法不会改变最初总体分析的结果。

图7 敏感度分析 A：术后需要额外止痛药病例数；B：术后不良事件发生率Figure 7 Sensitivity analysis A:Number of patients requiring additional painkillers after operation;B:Incidence rates of postop‐erative adverse events

3 讨 论

LC 因切口小、患者术后恢复快，目前在基层医院广泛开展。但术后仍然存在切口疼痛、膈下腹部胀痛及肩部酸痛[26]，还可能出现术后两侧季肋部疼痛[27]。其术后疼痛主要因为胆囊周围组织及腹膜剥离引起的内脏痛、腹腔血或胆汁残留引起的躯体疼痛、以及与套管针有关的创伤性损伤、制造气腹环时使腹膜扩张的CO2对膈肌和腹膜的刺激产生的疼痛。也可能由于膜腔的急性扩张，可引起腹膜小血管撕裂，神经牵拉伤，从而出现腹膜炎症状[2,28-31]。疼痛使患者感到不适，增加术后发病率，延长住院时间。在许多医院，这是一个至关重要的问题，特别是对接受门诊或日间LC 手术的患者而言[32]。为了提高患者围术期满意程度并加快患者康复，减少术后疼痛发生，临床上多模式镇痛已被广泛提及。同时，超前镇痛的概念也基于减少伤害性刺激的传入对中枢神经系统的伤害性输入，有效降低中枢神经系统的过度兴奋性，从而减轻术后疼痛这一假设而提出[33]。以往常用的阿片类镇痛药物虽然能有效地减轻术后疼痛，但其副作用也是显而易见的，尤其是大剂量使用后的副作用，如恶心、呕吐、便秘、晕厥、皮肤瘙痒、尿潴留，甚至呼吸抑制，使患者舒适度降低，延缓了患者的康复。因此而极大地限制了其在临床治疗术后疼痛的应用[34-35]。而NSAIDs在减少阿片类药物用量及其不良反应的术后镇痛中发挥着越来重要的作用[36-37]。帕瑞昔布钠属水溶性药物，静注后迅速水解为高选择性COX-2 抑制剂伐地昔布，23～39 min 即可发挥镇痛作用并于2 h 内达到最大效果,维持时间5～9 h，伐地昔布对COX-2的选择性是对COX-1 的28 000 倍，以此减少了因抑制COX-1 而产生的胃肠道副作用，并通过抑制外周和中枢神经系统的前列腺素E2 活性与单核／巨噬细胞的活化，降低炎性因子肿瘤坏死因子α（TNF-α）、CPR 及血浆皮质醇、去甲肾上腺素水平，抑制免疫炎性反应[38-39]。经肠道途径的选择性COX-2 抑制剂（如塞来昔布）可有效缓解轻、中度疼痛并可能引起胃肠道不良反应。因此，在术后恶心和呕吐或术后口服给药途径无法到达的情况下，口服非甾体抗炎药是不合适的。而目前，只有少数非肠道给药途径的非甾体抗炎药可用[40]。帕瑞昔布钠作为COX-2 抑制剂，是第一个可用于肠外途径给药的非甾体类抗炎药物。当患者在术后即刻出现恶心呕吐或无法通过肠道途径服药时，静脉注射帕瑞昔布钠可能比口服药物更有优势[41]。有研究[42]证明，COX-2 在中枢神经系统持续表达，且参与痛觉过敏的过程。所以选择性COX-2 抑制剂，可以通过减少周围的炎症反应，调节伤害性感受器，减弱中枢敏感化，在围手术期的疼痛控制中发挥重要作用[43]。同时，有大量临床试验也表明，帕瑞昔布钠能有效缓解口腔手术[44]、骨科手术[45-47]和腹部手术后疼痛[48]。也正因为帕瑞昔布钠的在发挥镇痛作用时的独特性，其在临床上被用做执行静脉途径的超前镇痛药物的不二之选。

本研究采用系统评价的方法，综合各中心临床研究，想要探讨静脉使用帕瑞昔布钠超期镇痛用于腹腔镜胆囊切除术后镇痛的有效性和安全性，生成了迄今为止最全面的证据。根据本研究结果，术前（或机体受到手术伤害之前）静脉使用帕瑞昔布钠的患者相较于术前未注射帕瑞昔布钠的患者，其镇痛效果和安全性均有更好的表现。主要体现于：(1)进行超前镇痛的患者术后2、4、6、8、12、24 h 的VAS 评分均更低，镇痛效果明显。这是由于帕瑞昔布钠有效抑制中枢接受因手术产生伤害性刺激后的中枢敏化过程以及局部CO2引起的炎性反应刺激，降低中枢敏化作用，而起到镇痛作用。(2)为了更好的证明超前镇痛的有效性和安全性，本研究也将行超前镇痛的病例与手术结束时使用帕瑞昔布钠镇痛的病例进行了单独亚组分析。根据结果可以看出，对于术后记录VAS 评分的各时间点，超前镇痛的效果明显好于手术结束时使用帕瑞昔布钠或空白组。(3)对于术后需要额外使用镇痛药患者数量以及术后不良事件发生率而言，在本分析也能看出超前镇痛组依然比另外两组更优。瑞昔布钠超前镇痛有效的结果，不仅仅只在LC 中体现，在其他手术中[49-53]也得到了相似结果。综上所述，不难看出，静脉使用帕瑞昔布钠行超前镇痛的有效性及安全性都是可靠的。当然，据相关文献报道，静脉应用帕瑞昔布钠超前镇痛的适应证需严格掌握：(1)尽管已有较多的文献[54-55]对比提出特异性COX-2 抑制剂（帕瑞昔布钠）相对于常规的非甾体类抗炎药的胃肠道副作用已明显降低，但是对于存在消化道疾病如胃溃疡、十二指肠溃疡、胃肠道穿孔、消化道出血等的患者，对帕瑞昔布钠的使用依然是禁忌证。(2)特异度COX-2 抑制剂在怀疑患有血栓的高危患者中应该避免使用，但对于没有预先存在血栓的危险因素的患者来说，特异性COX-2 抑制剂造成血栓的风险很小[56-58]。(3)对于非甾体类抗炎药或者其主要成分过敏的患者，绝对禁忌使用。(4)而对于用药后出现消化道症状的患者，如最常见的出现恶心、呕吐等，应停止用药并密切观察。

当然，本研究同样具有一定的局限性。综合分析，考虑主要出现在以下方面。(1)本研究纳入的RCT 虽然由3 名同事一同进行，但是部分文献在盲法的选择和应用上未做具体描述，同时对于分配隐藏的解释也不够透彻。这可能导致RCT 的在盲法的研究质量上打了折扣。(2)在患者术后的2、4、6、8、12、24 h 的VAS 评分均检测出异质性，所以只能用随机效应模型，这可能削弱结果的证据。分析其异质性来源，考虑可能是本研究中患者的基础疾病及对痛觉敏感度不同所造成，比如，一项研究[59]中提到，使用LC 围术期使用常规剂量的40 mg 帕瑞昔布钠并未具备镇痛效果，而80 mg才具备镇痛效应。(3)尽管纳入的所有研究中，均仔细描述了麻醉用药、麻醉过程及干预控制过程，同时，通过描述或数据表直接展示出参与研究的患者一般资料之间没有明显的差异，如年龄、性别、体质量、麻醉时间及手术时间。但仍然无法彻底排除纳入患者及研究的偏移，同时也无法保证不同研究中心参与研究人员的手术水平及麻醉管理水平在同一层面，这些都可能会影响患者术后疼痛的管理。这或许也是系统评价研究时难以彻底忽略的影响因素。(4)本研究虽然仅分析了帕瑞昔布钠用LC 超前镇痛，但是对于其他腹腔镜手术，如腹腔镜胆道手术、腹腔镜妇科手术、腹腔镜胃肠道手术等超前镇痛是否安全有效则未进行分析。在已有的一篇系统评价[60]中，其描述了帕瑞昔布钠用于LC 以及腹腔镜妇科手术的围术期的镇痛效果和安全性，但并非超前镇痛。（5）本研究中所纳入的文献中，仅4 篇文献提及超前镇痛和术毕镇痛的对比，尽管按照本研究的结果来看，超前镇痛是优于术毕镇痛的，但是样本量依旧较小。所以，未来需要开展更多大样本、高质量的RCT来进一步验证并更新本研究的结果，同时分析帕瑞昔布钠用于不同种类的腹腔镜手术超前镇痛的有效性及安全性。

综合所有分析结果来看，帕瑞昔布钠用于LC的超前镇痛是安全有效的，可以为LC 围术期的镇痛提供更多模式，有助于门诊手术或者日间手术的患者降低因疼痛或术后不良反应。