加巴喷丁或托吡酯联合文拉法辛治疗慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍分析*

梁军利 陆炯敏 陆梦如 梁津瑜 蒋 玲 赵丽君

（1 广西医科大学第二附属医院神经内科，南宁 530000；2 解放军联勤保障部队第九二三医院神经内科，南宁530000）

2019 年WHO 全球疾病负担调查报告将偏头痛与肢体瘫痪、精神障碍、痴呆并列为最严重的慢性功能障碍性疾病。慢性偏头痛与焦虑抑郁障碍有极高的共病率[1,2]。偏头痛的发病机制不详，目前比较公认的偏头痛的发病机制为大脑皮层扩散抑制学说[3～5]。

动物研究发现新型抗惊厥药物托吡酯、加巴喷丁能降低皮层扩散抑制的易感性[6]。2019 年托吡酯被巴西和希腊作为高级别推荐药物用于慢性偏头痛的防治[7,8]，但目前对慢性偏头痛伴焦虑抑郁障碍病人仍无统一的推荐治疗方案，且国内外相关研究报道极少[9]。基于Cipriani 等[10]对经典12 种新一代抗焦虑抑郁药的荟萃分析中将文拉法辛等作为首选抗焦虑抑郁药推荐方案，本研究选择文拉法辛作为治疗慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍药物，旨在探讨加巴喷丁或托吡酯联合文拉法辛治疗慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人临床疗效及安全性。

方 法

1.一般资料

本研究已通过广西医科大学第二附属医院伦理监察委员会审查(2018-KY0105)，所有参加本研究的病人均充分了解了本研究的目的及相关注意事项，病人本人及其家属且已签署知情同意书。选取2018 年6 月至2020 年6 月我院头痛门诊就诊的慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人，按照随机数字表法纳入加巴喷丁联合文拉法辛组（治疗组）71 例和托吡酯联合文拉法辛组（对照组）71 例。所有纳入病人记录头痛日记。

纳入标准：①慢性偏头痛符合2018 年《国际头痛疾病分类》第3 版(ICHD-3)[11]诊断标准且病程≥6 个月，广泛性焦虑障碍符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第5 版诊断标准[12]；②年龄18～65 岁；③过去1 个月内未接受偏头痛药物预防性治疗（间断口服非甾体消炎镇痛药物除外）；④汉密尔顿焦虑量表 (Hamilton anxiety scale, HAMA) ≥14分，且汉密尔顿抑郁量表 (Hamilton depression scale,HAMD) ＜ 17 分。

排除标准：①有紧张型头痛、丛集性头痛、药物过度使用性头痛或其他原发性头痛、继发性头痛；②已知对加巴喷丁、托吡酯和文拉法辛过敏或禁忌者；③有较严重的全身性疾病（心血管疾病、急性传染病、血液病、内分泌疾病、过敏或溶血病）；④合并有其他精神科疾病或口服其他抗精神病药物、抗惊厥药物；⑤服用单氨氧化酶抑制剂或眼内压高、急性窄角青光眼；⑥纳入前1 个月未口服抗焦虑、抑郁药物；⑦近半年计划怀孕、孕妇或哺乳期妇女。

2.治疗方法

治疗药物：盐酸文拉法辛缓释胶囊（怡诺思，国药准字J20120039，Pfizer Ireland Pharmaceuticals，每粒75 mg），75 mg 口服，每日1 次，根据焦虑情况渐加量为150 mg，每日1 次，最大剂量225 mg，每日1 次，持续治疗6 个月。加巴喷丁（迭力，国药准字H20040527，江苏恩华药业股份有限公司，每粒0.3 g），第1 天0.3 g 口服，每日1 次，第2天0.3 g，每日2 次，第3 天0.3 g，每日3 次，根据头痛情况逐渐增加剂量，最高不超过0.6 g，每日3 次，持续治疗6 个月。托吡酯（妥泰，国药准字H20020555，西安杨森制药有限公司，每粒25 mg），第1 天25 mg 口服，每日1 次，根据头痛情况渐渐加量分两次口服，但最大剂量不超过每日200 mg，持续治疗6 个月。如果突发头痛加重，可在短时间内口服双氯芬酸钠缓释胶囊（英太青，国药准字H10960217，中国药科大学制药有限公司，每粒50 mg），50 mg，每日2 次。治疗开始前2 周，如果病人睡眠障碍（阿森斯失眠量表≥7 分），给予阿普唑仑（佳乐定，国药准字H11020890，北京益民药业有限公司，每片0.4 mg），睡前1 小时0.4 ～0.8 mg 口服。

3.评估指标

由课题组2 名成员分别评定两组病人治疗前及治疗后3、6 个月每月头痛发作天数、偏头痛严重程度采用疼痛视觉模拟法 (visual analogue scale, VAS)评分、偏头痛特异性生活质量问卷 (migraine-specific quality-of-life questionnaire, MSQ V2.1)评分、头痛影响测定-6 (headache impact test-6, HIT-6)评分、匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)评分和HAMA 评分，评定结果取平均数。采用HAMA 治疗后减分率评定抗焦虑疗效。HAMA 评分减分值 = 治疗前评分-治疗后评分，减分率 =（治疗前HAMA 评分-治疗后HAMA 评分）/治疗前HAMA 评分×100%。HAMA 减分率＜ 50%为无效，减分率≥50 为有效，减分率≥75%或评分＜ 7 分为临床治愈。治疗3 个月后至6 个月期间因治疗无效要求退出研究病人为治疗无效。

治疗前及治疗第1、3 个月分别进行血常规、肝功能（谷丙和谷草转氨酶）、肾功能检查，如果病人治疗中出现不适可以随时复检，并用美国NIMH 制定的治疗时出现的症状量表 (treatment emergent symptom scale, TESS) 进行评估药物的不良反应。所有纳入病人每2 周电话随访病人药物不良反应1 次。

4.统计学分析

采用SPSS 20.0 软件进行统计学分析。正态分布且方差齐性的计量资料采用均数±标准差(±SD)表示，两组间比较采用独立样本t检验；多组间比较采用重复测量方差分析，组间比较采用X2检验，P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

结 果

1.两组病人一般资料及随访情况

两组慢性偏头痛病人就诊年龄、发病年龄、性别、病程比较差异均无统计学意义（见表1）。142例病人中男性平均发病年龄高于女性［(36.3±7.7)vs.(31.0±7.5)岁，t= 3.876，P= 0.000］。最终完成6个月治疗及随访并纳入研究的病人共121 例：治疗组61 例（失访2 例：电话失联1 例，不同意继续就诊1 例；因出现药物不良反应停药4 例；治疗3个月后因治疗无效要求退出研究4 例）；对照组60例（失访2 例：电话失联1 例，因其他疾病停止服药1 例；因出现药物不良反应停药3 例；治疗3 个月后因治疗无效要求退出研究6 例）。

表1 两组病人一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

2. 两组病人治疗前后头痛发作天数、VAS、HIT-6 和PSQI 评分比较

两组病人头痛发作天数的治疗时间与治疗方法有交互作用(F交互= 9.073,P＜ 0.01)，治疗时间、治疗方法在头痛发作天数上主效应显著(F组间= 299.477,P＜ 0.01)，持续治疗6 个月，两组病人头痛发作天数均显著下降，治疗组下降程度更显著(F时间= 24.856,P＜ 0.01)。两组病人VAS评分 (F交互= 0.000,P＞ 0.05)、HIT-6 评分(F交互= 0.335,P＞ 0.05)、PSQI 评分(F交互= 2.660,P＞ 0.05)的治疗时间与治疗方法无交互作用，治疗时间、治疗方法在VAS、HIT-6 和PSQI评分上主效应显著(F组间= 427.526,F组间= 424.921,F组间= 426.251, 均P＜ 0.01)，持续治疗6 个月后，两组病人VAS、HIT-6和PSQI评分均下降（P＜ 0.05，见表2）。

表2 治疗前后两组病人偏头痛发作天数、VAS、HIT-6 和PSQI 评分比较Table 2 Comparison of migraine attack days, VAS, HIT-6 and PSQI between the two groups before and after treatment

3. 两组病人治疗前后偏头痛MSQ V2.1 比较

两组病人MSQ V2.1 功能限制、功能丧失、情感功能及总评分的治疗时间与治疗方法有交互作用(F交互= 19.817,F交互= 11.687,F交互= 8.733,F交互=22.775，均P＜ 0.01)，治疗时间、治疗方法在MSQ V2.1功能限制、功能丧失、情感功能及总评分上主效应显著(F组间= 631.258,F组间=565.624,F组间= 291.788,F组间=283.712, 均P＜ 0.01)。治疗6 个月后，两组病人MSQ V2.1 功能限制、功能丧失、情感功能及总评分均显著下降（F时间= 13.098,F时间= 2.930,F时间= 14.180,F时间= 24.239, 均P＜ 0.01,见表3）。

表3 治疗前后两组病人偏头痛MSQ V2.1 比较Table 3 Comparison of migraine MSQ V2.1 between the two groups before and after treatment

4.两组病人治疗前后HAMA 评分和根据HAMA治疗后减分率评定抗焦虑疗效

HAMA 评分在治疗时间与治疗方法有交互作用(F交互= 2.040,P＜ 0.01)。治疗时间、治疗方法在HAMA评分上主效应显著(F组间= 3882.930,P＜ 0.05)。治疗6 个月后，两组病人HAMA 评分均显著下降（F时间= 1.458,P＜ 0.01，见表4）。治疗3 个月和6 个月后两组病人治疗有效率差异均无统计学意义（P＞ 0.05，见表5）。

表4 两组病人治疗前后HAMA 评分比较Table 4 Comparison of HAMA scores between the two groups before and after treatment

表5 两组病人治疗前后根据HAMA 评分治疗后减分率评定抗焦虑疗效Table 5 The anti anxiety effect was evaluated according to the score reduction rate of HAMA in the two groups

5. 两组药物不良反应

两组病人均未发现白细胞减少、转氨酶升高及肾功能损害情况。治疗组3 例因出现眩晕伴多睡停药；1 例因眼球震颤、共济失调停药，停药率6.2%，停药后不良反应均消失；3 例出现疲劳感、头晕不适；2 例出现口干、恶心，减量后症状消失，总不良反应发生率14.0%；对照组因出现2 例感觉异常停药；1 例眩晕伴多睡停药，停药率4.4%，停服托吡酯后不良反应消失；3 例头晕，纳差，减量后症状消失，总不良反应发生率8.9%。两组病人停药率和总不良反应发生率均较低(X2= 0.004,P= 0.950;X2= 0.414,P= 0.520)，差异无统计学意义。

讨 论

本研究对纳入的142 例慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人的分析发现女性病人是男性的2.1 倍，女性病人平均发病年龄低于男性病人(31.0±7.5vs.36.3±7.7)，提示青壮年女性是慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍常见发病人群。这和Burch 等研究的结果一致：年轻女性对头痛较为敏感、更有强烈的就诊意愿且易合并焦虑抑郁障碍[13]。

本研究显示，加巴喷丁联合文拉法辛治疗能显著降低慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人VAS 和HIT-6 评分，且较托吡酯联合文拉法辛治疗方案更能减少病人每月头痛发作天数，原因可能是加巴喷丁抑制了慢性偏头痛病人突触前膜释放谷氨酸，减少脑脊液中谷氨酸、天门冬氨酸和丝氨酸浓度发挥镇痛作用，还可直接作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)发挥镇痛作用[14]。研究发现，加巴喷丁可选择性降低蓝斑核γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid, GABA)能神经元的活性并增加去甲肾上腺素释放，进一步激活α2 肾上腺素能受体增加脑干下行抑制通路活性发挥镇痛作用[15]。加巴喷丁也可以通过抑制TNF-α 及IL-6 等导致病理性疼痛细胞因子释放，显著降低降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)水平发挥镇痛作用[16]，这可能均是加巴喷丁较托吡酯可更好抑制疼痛的原因。

慢性偏头痛易与睡眠障碍共病[17]。在本研究中使用PSQI 量表评定治疗前及治疗3、6 个月后病人睡眠质量，发现治疗前慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人总体PSQI 评分较高，提示病人睡眠质量差，治疗后两组病人PSQI 评分显著下降。研究发现，慢性偏头痛病人睡眠障碍与下丘脑、蓝斑以及中缝背核5-HT 神经元解剖结构密切相关，而加巴喷丁能选择性降低蓝斑核神经元活性，可能更有助于改善慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人睡眠质量[18]。

MSQ V2.1 较其他评分量表（如简明健康调查量表-36）更能反映慢性偏头痛对病人生活质量的影响，更能评价药物治疗效果[19,20]。由于该评分方法计算方式复杂，国内鲜有研究报道。本研究对慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人治疗前及治疗3、6月后的生活质量使用MSQ V2.1 进行了三个维度的评价，发现加巴喷丁或托吡酯联合文拉法辛均能显著降低慢性偏头痛病人MSQ V2.1 功能限制、功能丧失、情感功能及总评分，但托吡酯联合文拉法辛降低病人MSQ V2.1 总评分下降更显著，提示托吡酯联合文拉法辛可能更能改善生活质量。

本研究中根据HAMA 评分治疗后减分率评定抗焦虑疗效，治疗6 个月后两组病人均有较高且相似的有效率效，这可能得益于文拉法辛的抗焦虑作用[21]。为评估两组慢性偏头痛病人药物治疗的安全性，本研究中动态监测了所有纳入病人的血常规、肝肾功能，发现两组病人均未出现白细胞减低或肝肾功能损害。加巴喷丁不良反应发生率稍高于托吡酯，但两药相比差异并无统计学意义。加巴喷丁和文拉法辛均可以出现疲劳感、恶心、嗜睡、眩晕、口干、便秘等不良反应。感觉异常是托吡酯常见不良反应，但这些不良反应均轻微，停药或者减量后不适症状消失。所以，需密切关注加巴喷丁、托吡酯、文拉法辛的不良反应[22]。

综上所述，本研究发现加巴喷丁联合文拉法辛较托吡酯联合文拉法辛更能减少慢性偏头痛伴广泛性焦虑障碍病人偏头痛发作天数，也可显著减少头痛程度，改善睡眠，提高病人生活质量。慢性偏头痛易合并焦虑抑郁障碍，但本研究未纳入慢性偏头痛合并抑郁病人，仅对伴广泛性焦虑障碍病人进行了研究分析。有效且不良反应少的治疗慢性偏头痛并焦虑抑郁的治疗方案，仍需进一步研究。