吸入用盐酸溴己新溶液处方及工艺研究概述
2021-10-12杨亚伟陈健李运婵孙树玲冯义
杨亚伟 陈健 李运婵 孙树玲 冯义
摘要:目的:通过对吸入用盐酸溴己新溶液的处方筛选及工艺研究,制定质量稳定可靠的生产工艺。方法:以性状、pH值、含量和有关物质为考察指标,通过影响因素实验,比较各处方的优劣。结果:选出制备吸入用盐酸溴己新溶液的最佳处方及工艺。结论:经过实验,处方及工艺稳定可行。
关键词:盐酸溴己新;吸入用溶液;处方;工艺
【中图分类号】R-09 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306(2021)07-113-01
盐酸溴己新可直接作用于支气管腺体,促使粘液分泌细胞的溶酶体释出,分化裂解痰中粘多糖纤维。还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成,使其分泌出粘滞性较低的小分子糖蛋白,降低痰液粘稠度,促进咳痰。同时还能够刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加,稀释痰液[1]。临床主要用于急性及慢性支气管炎、肺气肿、哮喘等危重急症。
吸入用盐酸溴己新溶液最早由勃林格殷格翰开发上市,1963年在西班牙上市,1991年在日本上市,商品名Bisolvon®。国内目前没有吸入制剂上市。
1处方设计
根据原研说明书中提到处方中的辅料为羟苯甲酯和酒石酸。
1.1设计思路
盐酸溴己新在在水中极微溶解以及羟苯甲酯的溶解性较差,配制溶液时采用80℃注射用水进行溶解。相关资料显示盐酸溴己新的水溶液在光照条件下不稳定,同时配制不同pH值处方(2.0,2.5,3.0,3.5,4.0,5.0),考察稳定性进而确定处方。
1.2过程及结果
盐酸溴己新2.0g,羟苯甲酯1.0g,酒石酸1.0g,用水溶解并稀释至1L,分别用0.1mol/L盐酸溶液和1mol/L氢氧化钠溶液调pH,放置影响因素[2],根据试验结果对处方进行比较,确定处方组成。结果如下:
处方1的pH值过低,不适于临床应用;处方5-处方6含量和有关物质较差;处方2-处方4的pH值在文献pH范围内,最终选定处方3为最优处方。
2工艺研究
供雾化器用的液体制剂使用依从性较好,其被动吸入特性与其他主动吸入制剂相比较,使用难度较低,患者依从度较好,更适合于儿童和老年人。此类品种的生产过程与部分注射剂/滴眼液生产工艺类似,属于常规的无菌生产工艺[3]。在工艺研究方面着重对配液温度、物料加入顺序进行考察。
2.1配液温度考察
根据盐酸溴己新原料的性质,在水中极微溶解,以及羟苯甲酯易溶于热水的性质,考察40℃、60℃、80℃的水温对盐酸溴己新的影响,按照先加入酒石酸,再加入羟苯甲酯,最后加入盐酸溴己新的顺序试验现象如下:
经检测,不同水温配制的溶液性状、pH值、含量和有关物质均无明显差异,但是考虑到溶解时间及成本控制,选择80℃水进行样品配制。
2.2加入顺序的考察
根据处方中辅料种类有酒石酸、羟苯甲酯,试验如下:
经检测,按照两种不同的加入顺序配制的样品各项指标无明显差别。结合生产工艺,先加入盐酸溴己新溶解时间较长,最终选择工艺4。
2.3包材选择
根据盐酸溴己新溶液光照条件下变色的情况,在包材进行选择时一并考察棕色玻璃瓶与无色玻璃瓶,并放置影响因素。结果表明,棕色瓶经放置后有关物质明显优于无色瓶。
2.4灭菌参数选择
根据中国药典2020年版四部通则0111吸入制剂要求,吸入喷雾剂和吸入液体制剂应为无菌制剂[4]。保证F0值≥8的情况下,最终确定灭菌条件为121℃,12min。
3 小试放大
根据上述试验筛选出最佳工艺流程为:①按照处方用量称取原、辅料,加入80%的注射用水,将酒石酸、羟苯甲酯、盐酸溴己新依次溶解;②定容,经0.45μm、0.22μmPES滤膜过滤;③用棕色瓶灌装,封口;④经121℃12min高压灭菌。根据最终确定处方及工艺步骤在实验室试制三批样品,检测结果表明,三批小试放大样品数据平行,重复性好。
4 讨论
經过对吸入用盐酸溴己新溶液的处方筛选和工艺研究,确定合理的工艺并与原研药的关键质量指标进行对比,结果表明,按照此工艺制备的样品放置稳定性实验后,含量及杂质控制水平同原研一致。
参考文献:
[1] 盐酸溴己新对慢性阻塞性肺疾病发作期疗效观察,临床医药文献杂志,2019,6(1): 87- 88.
[2] 国家食品药品监督管理总局,化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则(2015年第3号)[S],2015.
[3] 供雾化器用的液体制剂(溶液型)仿制药药学研发的一般考虑,新药注册与审评技术,2019,28(18):2197-2199.
[4] 国家药典委员会,中华人民共和国药典[S],2020年版,北京:中国医药科技出版社,2020.