2019年期刊公开发表的中国临床实践指南文献调查与评价——资助与利益冲突

史乾灵，王子君，马艳芳2,，王健健，刘 辉，罗旭飞，杨 楠，吕 萌，刘云兰，荀杨芹，关泉林，陈耀龙2,,6,7,8

兰州大学 1第一临床医学院 2健康数据科学研究院 3基础医学院循证医学中心4公共卫生学院，兰州 7300005兰州大学第一医院肿瘤外科，兰州 7300006世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心，兰州 7300007Cochrane中国协作网兰州大学分中心，兰州 7300008GRADE中国中心，兰州 730000

在临床实践指南(下文简称“指南”)的制订过程中，利益冲突是一系列可能影响专家决策客观性或公平性的经济、个人或职业因素，也是影响指南可靠性的重要因素之一[1- 2]。研究显示，多个领域的指南制订者与医药企业之间存在关联，但大部分指南未对这些关联进行完整透明的披露[3- 6]。2009年，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)发布的甲型H1N1流感管理指南工作组中，5人与制药企业存在关联[7]，但事先均未进行恰当的声明与管理。2020年，因指南制订过程受阿片类药物制造商的不当影响，WHO撤回了2篇使用阿片类药物控制疼痛的指南[8]。即使无任何经济方面联系，也很难完全排除制订者们受专业背景、学术主张、个人偏好等非经济因素对推荐意见产生的影响[9]。

WHO等机构的多部指南制订手册提出[9- 11]，在最终发表的指南中应明确报告经费来源。2016年中华医学会发布的《制订/修订<临床诊疗指南>的基本方法及程序》[12]也对我国指南中关于资助与利益冲突的声明和管理进行了明确规定。但通过对2017年[13]、2018年[14]我国已发表的部分指南调查发现，仍有2/3以上的指南未报告资助与利益冲突相关具体内容。指南研究与评价工具(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation Ⅱ，AGREE Ⅱ)和国际实践指南报告规范(Reporting Items for Practice Guidelines in Healthcare，RIGHT)的质量评价结果也显示，我国指南在“资助与利益冲突”领域得分均较低[15- 16]，与国外指南存在较大差距[17]。本研究进一步调查了2019年期刊公开发表的中国指南中资助与利益冲突的报告情况，深入分析指南的资助来源、具体项目及数量、领域、用途，以及利益冲突的类型和管理方法，以期为我国指南的资助与利益冲突规范化管理提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料

纳入符合美国国家医学院1990年或2011年定义的指南，第一作者单位为中国机构，公开发表于同行评审期刊，正式刊出时间为2019年1月1日—12月31日，语种为中文或英文。具体纳入与排除标准见《2019年期刊公开发表的中国临床实践指南文献调查与评价——制订人员及工作组情况》[18]。

1.2 文献检索

每2人一组独立在中国知网、万方数据知识服务平台和中国生物医学文献数据库进行中文指南检索，在PubMed数据库进行英文指南检索，并补充检索中华医学期刊全文数据库、香港期刊在线、港澳期刊网、澳门期刊论文索引及台湾期刊论文索引系统。限定检索时间为2019年1月1日—12月31日。具体检索策略：中文以“指南”“指引”为检索词，英文以“guideline”“recommendation”“statement”及其衍生词为检索词，并限定发表地区为中国。

1.3 文献筛选与信息提取

根据预先设计的资料提取表，2名研究人员独立提取数据并交叉核对，如遇分歧通过讨论或咨询第三人解决。提取内容包括：(1)资助情况：是否报告资助，是否接受资助，资助来源(国家、省/市/特别行政区、高校/研究机构、学会/协会、商业机构等)，具体项目及数量、领域(参照国际疾病分类第十一次修订本)、用途；(2)利益冲突情况：是否报告利益冲突，利益冲突表述类型及报告者，是否报告利益冲突的收集、评估和管理方法。

1.4 统计学分析

采用EndNote X9、Microsoft Excel 2019和SPSS 25.0软件对数据资料进行汇总分析。计数资料采用频数和百分数表示。采用χ2检验比较指南资助报告率、资助接受率、利益冲突报告率、利益冲突处理方式报告率在不同语种和疾病领域的差异，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果及文献基本情况

初步检索到相关文献3636篇，经去重处理及阅读文献摘要、全文后，最终纳入符合标准的文献226篇。其中，发表语种以中文为主，共187篇(82.7%)；疾病分类以肿瘤为主，共40篇(17.7%)；制订机构以学会/协会为主，共161篇(71.2%)；涵盖领域以“治疗”和“诊断”为主，分别为180篇(79.6%)和146篇(64.6%)[18]。

2.2 资助来源

纳入的226篇指南中，68篇(30.1%)报告了资助信息，其中64篇(28.3%)报告了接受资助情况。资助来源方面，44篇(19.5%)指南的资助来源级别为国家级和/或省部级基金，1篇指南报告接受基金会的资助。23篇(10.2%)指南报告接受多种机构的资助。

资助数量及类型方面，3篇指南的资助来源为自筹资金，但未报告具体数量。61篇(27.0%)指南报告了明确的资金项目数量，共涉及170项资金项目，其中42篇(18.6%)指南接受资金资助的数量多于1项。在170项资金项目中，82项(48.2%)为国家级项目，主要为国家自然科学基金(表1)。

表1 2019年中国临床实践指南的资助来源、具体项目及数量(n=170)

资助领域方面，170项资金项目资助的61篇指南涵盖13个疾病领域，其中循环系统疾病数量最多，其次为肌肉骨骼系统疾病/结缔组织病和肿瘤，具体数据见表2。自筹资金分别资助肿瘤(2篇)和肌肉骨骼系统疾病/结缔组织病(1篇)。对接受国家资助的指南进行分析，发现资助最多的疾病领域为某些感染性疾病/寄生虫病(7篇)，其次为肿瘤(6篇)和肌肉骨骼系统疾病/结缔组织病(5篇)。

表2 2019年中国临床实践指南的资助领域及各领域资金项目平均数量(n=170)

资助用途方面，5篇(2.2%)指南报告了资助在指南制订过程中的作用，分别用于推荐意见讨论会的开展(2篇，0.9%)、指南的编写(2篇，0.9%)，以及科研、材料的印刷和项目的组织实施等(1篇，0.4%)。

2.3 利益冲突

纳入的226篇指南中，120篇(53.1%)报告了利益冲突信息，而在报告资助来源的64篇指南中，仅37篇(57.8%)报告了利益冲突。

利益冲突类型方面，118篇指南报告不存在利益冲突，最常见的表述形式为“无利益冲突”(85.0%，102/120)。中文指南主要以“无利益冲突”表述(91.1%，92/101)，英文指南主要以“no (none) conflicts of interest”或“no competing interests”表述(52.6%，10/19)。2篇指南披露了个人所接受的外部资助和社会职位，但并未明确说明是否存在利益冲突。利益冲突报告者方面，最常见的表述形式为“所有作者”或“the authors”(71.7%，86/120)，13篇(10.8%)指南未说明利益冲突的报告者(表3)。

表3 2019年中国临床实践指南的利益冲突报告情况(n=120)

利益冲突的收集、评估与管理方法方面，12篇(10.0%)指南报告了利益冲突的收集，主要方法为签署利益冲突声明和填写利益声明表；仅3篇(2.5%)报告了利益冲突的评估；仅1篇(0.8%)报告了利益冲突的管理，相关材料均无法公开获取。

进一步分析发现，不同发表语种(中/英文)和疾病领域的指南，其资助报告率及接受率、利益冲突报告率、利益冲突收集、评估与管理方法报告率均无统计学差异(P>0.05)。

3 讨论

对2019年期刊公开发表的226篇中国指南的资助与利益冲突情况调查分析后，得出如下结论：总体报告情况方面，2019年中国指南的资助与利益冲突报告率较前有所提高[13- 14]，但仍有超过2/3的指南未报告其资助信息，近1/2的指南未报告其利益冲突信息，二者同时报告的指南比例更低。在报告资助与利益冲突的指南中，其内容描述较为简单，且差异性较大，也未提供可供判断的证明材料。

资助来源方面，我国指南所接受的资助主要来源于国家级和/或省部级基金项目，且多为国家自然科学基金、国家重点研发计划等，这与此前的调查结果相一致[14]。然而，为保证推荐意见的客观中立，制订者还应明确报告资金用于指南制订的哪些过程以及是否对指南本身产生影响[19]，包括临床问题的调研、证据的检索与评价、共识会议的举办、论文的发表等。但本次调查结果显示，极少有指南报告资助在其制订过程中的具体用途。

利益冲突声明与管理方面，目前国内外暂无报告指南利益冲突的具体指导原则，我国绝大多数指南对利益冲突的描述较为笼统和模糊，如仅以“无”表述不存在利益冲突，未对利益冲突的类型加以区分等。对于此类指南，即使报告了利益冲突内容，由于缺乏具体细节，指南使用者和评价者也很难判断其利益冲突的真实情况[19,20- 22]。进行利益声明是当前公开利益冲突的重要方法，然而，有学者指出，指南制订成员自行公开的资助情况通常是不充分的，也是不准确的[23]。本研究中，无一篇指南声明存在利益冲突，所有指南均未提供证明材料的公开获取途径，也缺乏全国范围内医药企业及医务人员利益冲突上报和查询的数据库，无法进行考证。

针对上述问题，提出如下建议：(1)加强对指南制订过程中资助与利益冲突的管理。制订前，应成立独立的利益冲突管理委员会，明确管理办法，尽可能不纳入具有利益冲突的成员；制订中，对所有参与人员的利益冲突持续更新；指南完成后，在遵循RIGHT的基础上尽可能详细报告资助与利益冲突情况，并提供公开获取相关材料的途径。(2)加强对指南中“资助与利益冲突”声明和材料的审查，对于未报告相应内容的指南，应基于已有的规范引导和督促制订者们进行补充和完善[24]。(3)研发RIGHT利益冲突扩展版[19]。明确指南中资助与利益冲突领域应报告的细节，并实行内容与格式的标准化。(4)虽然国际主要指南制订组织发布了相应的资助与利益冲突管理政策，但差异较大，对我国指南的针对性不强[10- 11]。卫生管理者或政策制订者应结合我国实际情况对其进行完善，并开发可供公开查询的利益冲突管理系统，对有必要披露的信息进行明确规定。(5)国家相关部门或行业学会/协会应设立更多基金或项目资助、支持指南的制订与实施。

该研究较之前的调查纳入的样本量更大，同时从基金资助和利益冲突两个维度对指南的报告情况进行深入分析，并就其中存在的问题给出了针对性建议。但受指南报告内容的限制，无法对其利益冲突的详细情况进行更为深入的分析，也无法对原始文件进行考证。

4 小结

2019年中国指南的资助与利益冲突缺乏有效管理，体现在整体报告率仍较低、报告内容不充分、相关材料无法公开获取；国家自然科学基金委员会和科技部是指南最主要的资助方。未来指南制订机构需完善和落实更为具体的资助与利益冲突管理细则，指南制订者也应加强对资助和利益冲突领域的关注，并在撰写指南时进行充分报告和说明。

作者贡献：史乾灵、王子君负责数据提取、统计并撰写文章初稿；马艳芳、王健健、刘辉、罗旭飞、杨楠、吕萌、刘云兰、荀杨芹负责初稿修订；陈耀龙、关泉林负责文章选题、结构设计、团队组建、数据核查及文章修订。

利益冲突：无