多发性骨髓瘤肾损伤患者的临床特征分析

高琛妮 史 浩 李 晓 徐 静 潘晓霞 任 红 张 文 谢静远 陈伟红 陈晓农

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种单克隆性浆细胞异常增殖的血液系统恶性肿瘤，其发病率逐年增高，以老年患者较为多见。肾脏是MM常见的受累靶器官之一，在初诊或病程不同时期，发生肾损伤的比例高达20%～50%，约2%～12%的患者进展至终末期肾病，需行肾脏替代治疗[1]。如肾脏病患者出现与肾功能受损程度不匹配的贫血，合并高钙血症、骨痛，尿常规蛋白阴性而24 h尿蛋白定量升高，应考虑MM肾损伤可能。MM肾损伤需要在治疗原发病的基础上兼顾对受累的肾脏进行诊治。本研究回顾性分析了70例初诊的MM肾损伤患者的临床情况，总结此类患者特点，以期进一步提高对该疾病的诊治水平。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2015年1月—2020年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院肾脏内科住院的首次确诊为MM，并伴肾损伤的患者。纳入患者均符合以下标准：①符合国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)对于MM的诊断标准[2]；②首次诊断为MM；③尿液分析或肾功能检查发现异常；④知情并同意进入本研究。排除标准：①同时并发其他恶性肿瘤；②已在外院进行MM相关治疗；③在确诊为MM前已有明确CKD病史。本研究经医院伦理委员会审核和批准(编号：2016临伦审第15号)，所有入选患者均签署知情同意书。

1.2 方法 回顾性分析患者的一般情况、人口学信息，实验室检查、骨髓活组织检查(简称活检)、肾穿刺活检病理学检查结果，以及治疗方法等。根据骨髓瘤的国际分期体系(International staging system，ISS)[3]进行MM分期。根据改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO)指南[4]，结合患者入院前的病程及住院期间肌酐水平、尿量将患者分为急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)组与非AKI组，比较两组患者的一般情况及实验室检查结果。非AKI患者根据KDIGO指南[5]进行CKD分期。如病程中出现由MM导致在CKD基础上进一步发生AKI，纳入AKI组进行分析。

2 结 果

2.1 一般情况 本研究共纳入70例患者，其中男39例、女31例，男女比例1.26∶1；年龄为(61.4±10.4)岁(范围35.0～86.0岁)。ISS分期为1期的患者11例(15.7%)，2期16例(22.9%)，3期43例(61.4%)。根据M蛋白分型，免疫球蛋白(Ig)G型21例(30.0%)，IgA型14例(20.0%)，IgD型1例(1.4%)；根据轻链类型分型，κ轻链26例(37.1%)，λ轻链43例(61.4%)。34例患者未在免疫固定电泳中检测到单克隆Ig，1例患者未检测到单克隆游离轻链。

2.2 贫血情况 根据我国肾性贫血诊断与治疗专家共识[6]，定义男性血红蛋白(hemoglobin，Hb)<130 g/L、女性<120 g/L为贫血。本研究中，67例(95.7%)患者存在不同程度的贫血，其中轻度贫血(Hb>90 g/L)22例(32.8%)，中度贫血(Hb>60～90 g/L)40例(59.7%)，重度贫血(Hb>30～60 g/L)5例(7.5%)。男性与女性患者Hb水平的差异无统计学意义[(84.9±19.9)比(81.4±21.9) g/L，P=0.483]。

2.3 肾损伤及肾脏病理学检查结果 70例患者中，14例(20.0%)患者表现为肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)。37例(52.9%)患者24 h尿蛋白定量>4 g，15例(21.4%)患者24 h尿蛋白定量>8 g。70例患者中，34例(48.6%)患者合并AKI；36例为CKD患者，其中CKD 1期患者9例(25.0%)，CKD 2期5例(13.9%)，CKD 3期6例(16.7%)，CKD 4期8例(22.2%)，CKD 5期8例(22.2%)。

共29例患者接受了肾穿刺活检，获得明确的肾脏病理学结果。其中管型肾病9例(31.0%)，肾小管坏死7例(24.1%)，轻链或轻链合并重链沉积6例(20.7%)，淀粉样变2例(6.9%)，管型肾病合并轻链沉积病、管型肾病合并淀粉样变各2例，系膜增生性肾小球肾炎1例(3.4%)。

34例AKI患者中，有14例接受了肾穿刺活检，其中10例为管型肾病；36例非AKI患者中，有15例接受了肾穿刺活组织检查，其中3例为管型肾病。AKI组患者中管型肾病的比例显著高于非AKI组(χ2=7.744，P=0.005)。

2.4 实验室检查结果与ISS分期 AKI组与非AKI组的一般情况和实验室检查结果见表1。与非AKI组相比，AKI组患者的年龄更大，Hb水平更低，血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白、乳酸脱氢酶水平更高，差异均有统计学意义(P<0.05，0.01)。

表1 AKI组与非AKI组一般情况及实验室检查结果比较

AKI组中ISS分期为1、2、3期的患者分别为2、6、26例；非AKI组分别为9、10、17例。AKI组ISS 1期的患者比例低于非AKI组(5.9%比25.0%，P=0.028)，ISS 3期的患者比例高于非AKI组(76.5%比47.2%，P=0.012)。

2.5 治疗 MM是血液系统的恶性肿瘤，因此所有的治疗方案均在充分评估患者病情、治疗意愿的基础上，由血液科医师会诊后共同制订。60例(85.7%)患者使用以硼替佐米为主的化学治疗(简称化疗)方案，其他患者使用以沙利度胺为主的免疫调节剂进行治疗。31例(44.3%)患者因高钾血症、容量负荷过重、酸中毒等原因进行血液透析治疗；24例(34.3%)患者因高黏滞综合征等进行血浆置换治疗。

2.6 AKI的危险因素分析 Spearman相关性分析结果显示，Hb水平与AKI发生呈负相关；血尿素氮、血肌酐、血尿酸、胱抑素C、β2微球蛋白水平、ISS分期与AKI发生呈正相关(P值均<0.01)。而年龄、乳酸脱氢酶水平与AKI发生无线性相关关系(P值均>0.05)。见表2。将以上相关因素代入logistic回归模型分析，结果显示初诊时血肌酐水平(OR=1.004，95%CI为1.002～1.007，P=0.001)是AKI发生的危险因素。

表2 MM患者发生AKI相关因素分析

3 讨 论

MM是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，在血液系统肿瘤中居第2位[7]，发病率可达2.1/10万人[8]。近年来，随着新药的不断研发和检测手段的不断提高，MM的诊断和治疗都取得了很大进展。肾脏受累是MM的常见表现，本研究中，48.6%的MM患者在发病时合并AKI，未合并AKI的患者中44.4%为CKD 4和5期患者。因此，正确识别MM肾损伤是血液科和肾脏科医师面临的一项重要任务。基于以上，本研究对MM肾损伤患者的临床特征进行分析总结，以期进一步提高该疾病诊治水平。

AKI可以是MM的首发表现，也可以在疾病进展或复发时出现。约有15%～30%的MM患者在诊断时合并AKI[9]。AKI的最常见病理学类型为管型肾病，MM患者的高尿酸、高钙血症、感染、肾前性容量不足等因素均可诱发或加重管型肾病。在本研究中，合并AKI患者的比例为48.6%，高于文献报道，可能是由于样本量较小、来源存在偏倚等原因所致；且合并AKI的患者肾脏病理学类型以管型肾病最为常见。另有部分临床表现为典型的管型肾病患者，未进行肾活检。如MM患者出现下述情况，建议进行肾活检[10]：①以肾小球损伤为主，24 h尿蛋白定量>1 g；②血液学平稳(血清M蛋白阴性)或缓解的MM患者发生AKI；③同时存在多种因素导致肾衰竭，为评估肾损伤程度和预测肾衰竭是否可逆。

本研究中，AKI组患者的β2微球蛋白水平和乳酸脱氢酶水平显著高于非AKI组，β2微球蛋白与AKI发生呈正相关。β2微球蛋白是ISS分期的重要依据，同时也是MM的独立预后因素之一[11]。β2微球蛋白和乳酸脱氢酶反映了肿瘤负荷情况，提示肿瘤负荷高的MM患者容易并发AKI。

治疗方面，大部分入组患者使用以硼替佐米为基础的化疗方案。硼替佐米是MM肾损伤治疗的核心。一项纳入26例初诊MM肾损伤患者的研究[12]发现，使用硼替佐米联合地塞米松和沙利度胺治疗的总体有效率为76.9%，完全反应率为19.2%。邹茂权等[13]对比了硼替佐米与传统的VAD方案(长春新碱、阿霉素、地塞米松)对于MM肾损伤患者的疗效，使用硼替佐米的患者除了治疗有效率较高外，社会功能和精神健康评分也显著高于VAD组，提示硼替佐米有助于改善MM肾损伤患者的生活质量。达雷妥尤单抗为CD38全人源单克隆抗体，是首个在MM中具有单药临床疗效的单抗。对于复发或难治的MM，联合达雷妥尤单抗的化疗方案可将总缓解率提升至82.9%～92.9%[14-15]。但目前，我国尚未批准达雷妥尤单抗作为MM的一线治疗用药，达雷妥尤单抗对于MM肾损伤患者的疗效需要进一步的研究加以证实。

综上，本研究分析了70例初诊MM肾损伤患者的临床表现，发现MM肾损伤形式多样，AKI是其常见表现，肾脏病理学改变以管型肾病为主。