新型冠状病毒疫苗的研发进展

黄苏玥 沈银忠

摘 要 由新型冠状病毒引起的新型冠状病毒肺炎大流行是严重威胁人类健康的全球重要公共卫生问题，而接种新型冠状病毒疫苗无疑是阻断该病毒传播的有效手段。因此，目前各国均在致力于新型冠状病毒疫苗的研发和/或推广接种。本文就各类新型冠状病毒疫苗的研发现状和今后研究方向作一概述。

关键词 新型冠状病毒 新型冠状病毒肺炎 疫苗

中图分类号：R183.3； R186.3 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）17-0016-06

Research and development progress of SARS-CoV-2 vaccines

HUANG Suyue， SHEN Yinzhong

（Department of Infection and Immunity， Shanghai Public Health Clinical Center， Shanghai 201508， China）

ABSTRACT A coronavirus disease caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 （SARS-CoV-2） remains an important global public health problem that seriously threatens human health. Promoting vaccination is undoubtedly an effective way to control the spread of the disease under the ongoing pandemic of coronavirus disease 2019 （COVID-19）. Many countries are committed to the development and promotion of SARS-CoV-2 vaccines. This paper summarizes the current status of the research and development and the future directions of SARS-CoV-2 vaccines.

KEy WORDS SARS-CoV-2； COVID-19； vaccines

自2019年12月以来，新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019， COVID-19）[1]陆续在全球范围内广泛流行。目前，COVID-19疫情依旧严峻。根据WHO统计[2]，截至2021年5月21日，全球报告的COVID-19确诊病例数达165 069 258例，其中累计死亡病例数为3 422 907例；确诊病例数最多的5个国家依次为美国（32 706 250例）、印度（26 031 991例）、巴西（15 812 055例）、法国（5 820 918例）和土耳其（5 151 038例）；近7 d新增确诊病例数最多的国家依次为印度（新增1 985 182例）、巴西（新增452 658例）和美国（新增209 764例）。我国累计确诊病例数为105 647例，死亡病例数为4 861例。

面对COVID-19疫情，各国积极采取各种措施对该疾病进行预防和控制，包括非药物性干预措施（佩戴口罩、保持安全社交距离、勤洗手、封闭疫区等）和药物性干预措施。但在当下尚未找到对COVID-19有确切疗效的抗病毒药物的情况下，接种新型冠状病毒疫苗无疑是形成群体免疫屏障，阻断病毒进一步传播和降低患者病死率的最佳手段。截至2021年5月21日，全球共有14个新型冠状病毒疫苗已经获准紧急使用，另有101个新型冠状病毒疫苗处于临床研究阶段，183个新型冠状病毒疫苗处于临床前开发阶段；全球新型冠状病毒疫苗累计接种量为15.9亿剂次，其中疫苗接种量最高的国家为中国（>4.8亿剂次），接种率最高的国家为以色列（>60%）[3]。本文就各類新型冠状病毒疫苗的研发现状和今后研究方向作一概述。

1 研发现状

1.1 新型冠状病毒

冠状病毒为单股、正链RNA病毒，大多数呈球形状，包膜上有规则排列的棘状突起，病毒外形类似皇冠[4]。目前已知可感染人类的冠状病毒共有7种，分别为人冠状病毒229E、人冠状病毒OC43、人冠状病毒NL63、人冠状病毒HKU1、严重急性呼吸综合征冠状病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus， SARS-CoV）、中东呼吸综合征冠状病毒（Middle East respiratory syndrome coronavirus， MERS-CoV）和严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2， SARS-CoV-2）[5]。其中，后3种冠状病毒为近年来新发现的冠状病毒，它们与感染人体后主要引起轻中度上呼吸道疾病的前4种冠状病毒不同，感染人体后可引起严重症状，患者病死率高。

SARS-CoV-2是一种2019年新发现的冠状病毒，我们现在多简称为新型冠状病毒。新型冠状病毒有4种结构蛋白，分别为刺突蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白。与其他冠状病毒相似，新型冠状病毒也是依靠刺突蛋白与宿主细胞表面的受体结合，从而侵入细胞的[6]。新型冠状病毒的刺突蛋白通过S1亚单位的受体结合域与宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2结合，而后通过S2亚单位与细胞膜融合进入胞内[7]。随后，新型冠状病毒的基因组附着于宿主细胞的核糖体上，引起2种复制酶多聚蛋白pp1a和pp1ab的翻译。这2种多聚蛋白经由蛋白酶3CLpro和PLpro介导分解，形成较小的多肽成分以用于折叠和包装新的病毒，从而促进其传播[7-10]。此外，RNA依赖的RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase， RdRp）对冠状病毒基因组的复制亦起着至关重要的作用[11]。

1.2 各类新型冠状病毒疫苗

从已获准紧急使用的新型冠状病毒疫苗信息（表1）看，现新型冠状病毒疫苗主要可分為病毒灭活疫苗、腺病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗和核酸疫苗4类。

1.2.1 病毒灭活疫苗

病毒灭活疫苗是我国最先批准紧急使用的新型冠状病毒疫苗，也是目前国内用于广泛接种的主要新型冠状病毒疫苗。病毒灭活疫苗的有效成分是已不再具有复制能力的全病毒，其含有病毒的所有结构蛋白，进入人体后通过抗原递呈细胞激活辅助T细胞，进而激活B细胞而产生体液免疫。生产病毒灭活疫苗需首先分离病毒株，转染体外细胞后扩增培养，然后分离、纯化病毒并进行灭活，标准灭活方法包括使用β-丙内酯和/或甲醛处理等[12]。采用病毒灭活法制备疫苗是经典的疫苗研发方法，优点在于技术成熟、疫苗安全性高，不良反应通常为注射部位疼痛等少数轻中度症状[13-14]，缺点则是生产过程中需接触活病毒。不过，病毒灭活疫苗可能会因产生抗体依赖的增强效应（antibody-dependent enhancement， ADE）而导致更严重的感染，这在既往SARS-CoV和MERS-CoV灭活疫苗研发中均曾出现过，但对于新型冠状病毒灭活疫苗，迄今还无ADE报告[15]。

1.2.2 腺病毒载体疫苗

腺病毒载体疫苗是一种活疫苗，其系根据病毒的基因测序结果，克隆后构建穿梭质粒，然后转染生产细胞，大规模扩增后分离、纯化而生产的。此类疫苗使用病毒载体将编码保护性抗原蛋白的基因输送至宿主细胞中，从而产生细胞免疫和体液免疫[16]。现已获准紧急使用的新型冠状病毒腺病毒载体疫苗共有4个，它们的优点包括成本低、易于保存和保护效率较高，且生产过程中易于纯化至高滴度，可确保遗传稳定性和可负担性[17]；缺点则是使用的病毒载体在人群中可能存在预存免疫，从而导致疫苗保护效率下降。此外，阿斯利康和强生两公司生产的新型冠状病毒腺病毒载体疫苗似还存在血栓形成和凝血功能障碍等严重不良反应，安全性方面有一定的隐患[18-19]。

1.2.3 重组蛋白疫苗

重组蛋白疫苗是将病毒的目标抗原基因构建于表达载体上，然后转化到受体细胞（细菌、酵母或哺乳动物细胞）中，诱导表达出大量的抗原蛋白，最后经分离、纯化而生产的。其中，选择的目标抗原基因所表达的抗原蛋白应能构建健康、持久的免疫保护，为此通常还需使用佐剂[20]。在新型冠状病毒重组蛋白疫苗研发中，选择的目标抗原蛋白主要为病毒刺突蛋白S1亚单位的受体结合域[21]。智飞生物和NovaVax两公司生产的新型冠状病毒重组蛋白疫苗已获准紧急使用，它们所含抗原蛋白分别为病毒刺突蛋白S1亚单位受体结合域的二聚体和三聚体。临床试验结果显示，NovaVax公司的新型冠状病毒重组蛋白疫苗的保护效率为86%，且安全性也较好。重组蛋白疫苗可大规模生产，其技术难点主要在于如何保持疫苗有效成分的抗原性，而佐剂的使用可能会对此产生不利影响[21]。

1.2.4 核酸疫苗

核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗，其中DNA疫苗是将抗原基因的DNA通过质粒导入到人体细胞中，从而在人体中表达抗原，激发免疫应答的。DNA疫苗稳定、成本低，易于生产和储存，但其可能会提高外源性DNA整合到人自身遗传物质中的风险，也可能诱发自身免疫性疾病。相比之下，mRNA疫苗因是通过将人工合成的编码抗原的mRNA送入人体细胞来诱导免疫反应的，故几乎没有插入诱变的可能。mRNA疫苗是目前新型冠状病毒疫苗研发的热点，现已获准紧急使用的新型冠状病毒疫苗中就有2个属于mRNA疫苗。此类疫苗具有成本低、生产周期短和保护效率高等优点[22]，但由于这是一类采用新技术生产的疫苗，安全性等仍待证实[23]，同时因mRNA的稳定性较差，疫苗的储存和运输条件要求颇高。

1.2.5 其他类别疫苗

除上述类别疫苗外，还有减毒活疫苗、合成肽疫苗、可复制的病毒载体疫苗和类病毒颗粒疫苗等。与针对其他疾病的疫苗研发不同，新型冠状病毒疫苗研发中广泛采用了多种新技术，如美国杜克大学研发的新型纳米颗粒疫苗等。该疫苗以胃幽门螺杆菌的铁蛋白为载体，通过病毒的分选酶A将铁蛋白纳米颗粒与新型冠状病毒刺突蛋白S1亚单位的受体结合域连接，形成符合预期的颗粒结构。动物实验表明，相较于新型冠状病毒mRNA疫苗，该纳米颗粒疫苗产生的中和抗体水平更高，对病毒变异株感染的保护效果更优，且对其他冠状病毒（SARSCoV、MERS-CoV等）感染也具有保护作用[24]。

2 今后研究方向

2.1 疫苗的安全性

与传统疫苗长达10 ～ 15年的研发周期不同，新型冠状病毒疫苗多在1年内就进入了Ⅲ期临床试验并获准紧急使用，故安全性相关研究有待完善，在特殊人群中的保护力有待研究，不同种类疫苗如何序贯接种或联合接种也待明确。在现已获准紧急使用的各类新型冠状病毒疫苗中，病毒灭活疫苗和重组蛋白疫苗的安全性较高，需重点关注的是腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗的安全性。

2.1.1 腺病毒载体疫苗

截至2021年4月21日，美国共报告了12例接种强生公司的新型冠状病毒疫苗后发生颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis， CVST）合并血小板减少症的病例[25]，均为18 ～ 60岁的白人女性，其中7例患者至少存在1项CVST的危险因素（肥胖、甲状腺功能减退和使用口服避孕药等）。该不良反应的症状发作时间为接种疫苗后6 ～ 15 d，其中11例患者出现严重头痛，另外1例患者最初表现为背痛，后来发展为头痛。在这12例患者中，7例患者并发颅内出血，8例患者并发非CVST血栓形成。12例患者中有6例患者在诊断明确后便接受了肝素治疗。阿斯利康公司生产的新型冠状病毒疫苗也有类似不良反应。关于新型冠状病毒腺病毒载体疫苗的安全性，仍有待进一步的观察和研究。

2.1.2 mRNA疫苗

英国的一项前瞻性研究显示，在接种辉瑞公司生产的新型冠状病毒疫苗人群（282 103例接種了1剂，其中28 207例已接种第2剂）中，接种第1剂疫苗后的局部和全身不良反应发生率分别为71.9%和13.5%；接种第2剂疫苗后，局部不良反应发生率有所下降，但全身不良反应发生率却增高[19]。该研究还发现，既往发生过新型冠状病毒感染的人群接种疫苗后的不良反应发生率较其他人群更高。该研究结果虽不足以证明mRNA疫苗的安全性较低，但其确实提示了应对此类疫苗的不良反应进行进一步的观察。

2.2 疫苗的有效性

2.2.1 疫苗的保护效率

以色列对全国接种辉瑞公司生产的新型冠状病毒mRNA疫苗后的观察性研究显示，该疫苗对预防无症状性感染的保护效率为91.5%，预防有症状感染的保护效率为97.0%，预防因感染而住院的保护效率为97.2%，预防出现重症或危重症病例的保护效率为97.5%，预防COVID-19相关死亡的保护效率为96.7%[26]。该研究还发现，随着疫苗接种覆盖率提高，COVID-19发生率相应下降。

目前需进一步完善对其他新型冠状病毒疫苗保护效率的研究。对于新型冠状病毒疫苗在预防感染、预防发病、预防传播等方面的作用也需进一步地深入观察和研究，对它们在特殊人群中的保护力及其持续时间等亦需进行进一步的观察。

2.2.2 疫苗对病毒变异株感染的保护效果

新型冠状病毒属RNA病毒，其具有复制速率快且易出错的特点，突变速率可能较其他RNA病毒慢，但仍常会迅速发生刺突蛋白突变和碱基缺失[27-28]。新型冠状病毒D614G突变株自2020年3月起在世界范围内广泛传播，至2020年6月底已成为病毒传播的主要基因型[29]。2020年10月底开始，新型冠状病毒又陆续出现了一些需关注的变异株（variants of concern）和待观察的变异株（variants of interest），前者包括B.1.1.7、B.1.351、P.1和B.1.427/429突变株，后者包括B.1.526、B.1.526.1、B.1.525和P.2突变株，以及出现于印度的B.1.617、B.1.617.1、B.1.617.2和B.1.617.3突变株[30]。病毒变异株的出现使得全球疫情形势更加严峻。近期印度疫情大暴发就被普遍认为是“双突变”的新毒株迅速蔓延所致。WHO指出，新型冠状病毒变异总体上呈加快趋势，已发现病毒变异株的国家和地区数在不断增多，且随着疫情持续，新的病毒变异株极有可能将继续出现。因此，对病毒变异株感染是否也具有保护作用已成为新型冠状病毒疫苗研究的重点之一。

迄今为止，尚无现有新型冠状病毒疫苗对病毒变异株感染没有保护作用的确实证据。有研究显示，D614G突变株的突变位点虽在病毒刺突蛋白上，但该突变却使得其S1亚单位的受体结合域更容易暴露，从而对新型冠状病毒疫苗更加敏感[31]。针对其他病毒变异株的真实世界研究也在进行中。就各类新型冠状病毒疫苗来说，病毒灭活疫苗、腺病毒载体疫苗和mRNA疫苗的作用靶点均以病毒刺突蛋白为主，病毒变异株在未来也许能突破疫苗的保护范围，但重组蛋白疫苗以病毒刺突蛋白S1亚单位的受体结合域为靶点，对病毒株的覆盖范围应更广。当然，对于现有新型冠状病毒疫苗对病毒变异株感染的保护作用，目前仍需继续观察和深入研究。

3 接种策略

新型冠状病毒疫苗获准紧急使用后，加快、加大疫苗的供给、分配和接种极其重要。为推进新型冠状病毒疫苗接种，全球各国均制定了疫苗接种策略。我国制定了“两步走”的策略：第一步，先让“重点人群”（包括从事进口冷链、口岸检疫、船舶引航、航空空勤、生鲜市场、公共交通和医疗卫生等感染风险较高的工作人员，以及将去中高感染风险国家或地区工作或学习的人员）接种；第二步，随着疫苗产量逐步提高，再让符合接种条件的广大群众“应接尽接”，以此阻断病毒传播。WHO也主导制定了“新型冠状病毒疫苗实施计划”，以促进全球疫苗研发和生产，并使世界各国均能公平、公正地获得疫苗。该计划同样将新型冠状病毒疫苗的推广接种分为两个阶段：第一阶段，根据人口规模将疫苗分配给所有计划参与国，保护高感染风险人群（包括感染风险高的一线卫生和护理工作者、老年人，以及因心脏病和糖尿病等基础疾病而面临更高死亡风险的人）；第二阶段，随着疫苗产量提高，再逐步供给低感染风险人群接种[32]。

尽管各国均在积极推进新型冠状病毒疫苗接种，但仍有部分人还在犹豫是否接种疫苗，如部分低感染风险地区的群众认为，COVID-19疫情已得到控制，无需再接种疫苗了；部分群众对疫苗的安全性和有效性有一定的疑虑；还有部分群众认为，周围的人都已接种疫苗，自己便无需接种了。我们应通过宣传和科普活动，逐渐消除群众对新型冠状病毒疫苗及其接种可能有的各种疑虑，尽快提高接种率，从而建立起群体免疫屏障，为终结COVID-19疫情流行创造条件。

4 结语

为了尽快控制COVID-19疫情，保障人民生命健康安全，减少疫情带来的各方面损失，各国均在致力于新型冠状病毒疫苗的研发和推广接种。不过，尽管已有多个新型冠状病毒疫苗获准紧急使用，但许多与疫苗本身相关的基础性问题仍待研究解决，包括疫苗对<18岁和>60岁人群的保护效果，疫苗对存在基础疾病人群的影响，疫苗接种后的确切的保护期限和不良反应的发生率、发生机制，以及疫苗对病毒变异株感染的保护作用等。目前，我们应提高新型冠状病毒疫苗的安全性和有效性，并及时公开研究数据，以消除公众对疫苗的疑虑，提高疫苗接种率，这对进一步控制COVID-19疫情具有十分重要的意义。

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