卡瑞利珠单抗致急性间质性肾炎的病例报道及文献分析

章斌，焦秀秀，沈波，李艳*（.上海交通大学医学院附属第九人民医院药剂科，上海 000；.上海交通大学医学院附属第九人民医院肾内科，上海 000）

肿瘤治疗进入了免疫治疗新时代，目前已有多种程序性细胞死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制剂被批准用于恶性肿瘤的治疗。接受免疫疗法的患者中超过60%最终会产生免疫相关不良事件（irAEs）[1-2]，最常见的是皮肤和胃肠道，其次是肺、内分泌系统、肌肉骨骼、肾、神经、血液和心血管。既往认为肾脏不良反应虽相对罕见，但仍可能存在严重的伤害[3]。本文通过1 例PD-1抗体所致的急性间质性肾炎的案例进行分析，以期为临床安全合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，男，62 岁，体质量80 kg，2019年12月25日全麻下行右颈部淋巴结活检术，诊断为上皮性恶性肿瘤，2020年3月起行放化疗治疗，化疗药物为注射用卡瑞利珠单抗（艾瑞卡）200 mg/次，静脉输注，每2 周1 次，已行8 次化疗。患者化疗前及化疗后肌酐均在65～78 μmol·L－1；但在化疗8 次后随访发现，肌酐升高至187 μmol·L－1↑；eGFR（EPI）32 mL/（min·1.73 m2）↓；同时查尿常规示：尿蛋白（＋＋）；尿红细胞（＋＋＋）。患者病程中无明显泡沫尿，无明显双下肢、眼睑浮肿，无明显尿量减少，无畏寒乏力，无咳嗽咳痰，无恶心呕吐，无尿路刺激征，无发热、光过敏、口腔溃疡、关节酸痛等不适，为进一步治疗，于2020年7月8日收入本院肾内科。入院当日查血清肌酐274 μmol·L－1↑，eGFR（EPI）26 mL/（min·1.73 m2）↓；尿微量白蛋白与肌酐比值（UACR）316.8 μg·mg－1↑，抗核抗体（ANA）＋，临床诊断为急性间质性肾炎，考虑为PD-1 单抗所致的急性肾损伤。给予甲基强的松龙40 mg·d－1，连续3 d；后减量至甲强龙20 mg·d－1，连续3 d。7月22日，复查肾功能恢复正常，血清肌酐60 μmol·L－1，eGFR（EPI）102 mL/（min·1.73 m2）；UACR 58.6 μg·mg－1。住院期间7月9日查尿微量蛋白，结果显示尿微量白蛋白186 mg·L－1，尿β2微球蛋白0.274 mg·L－1，尿转铁蛋白8.99 mg·L－1，均高于正常值，其他的主要检查指标见表1。之后改为口服醋酸泼尼松片（强的松）25 mg·d－1维持治疗，出院后逐渐减量至停药。2 个月后复查肾功能正常，血清肌酐61 μmol·L－1。

表1 主要检查指标

2 分析与探讨

2.1 不良反应相关性判断

免疫检查点抑制剂（ICIs）所致免疫相关性肾损伤的治疗较为特殊，不同于常规的药物性肾损伤，所以确诊时需谨慎，应排除其他可能造成肾损伤的原因。当监测出现血肌酐异常时，应开始肾功能异常的鉴别诊断，以区分肾前性、肾性及肾后性因素。详细询问病史，包括液体出入量、有无腹泻及感染、其他药物使用史如非甾体抗炎药（NSAIDs）、质子泵抑制剂（PPIs）及氨基糖苷类抗菌药物等。完善尿常规及沉渣、肾功能及尿蛋白定量、尿相差显微镜、影像学等辅助检查。筛查尿常规如提示白细胞或红细胞升高，伴蛋白尿，且尿培养阴性，患者亦无尿频尿急尿痛等尿路刺激征的表现，提示为急性间质性肾炎（AIN）所致的急性肾损伤。确诊AIN 需行肾活检，但在明确患者是在使用某种致病药物后出现的急性肾损伤（AKI）时，一般认为没有必要行肾活检。

根据国家药品不良反应评价中心制订的不良反应关联性评价标准，该患者符合：

① 化疗8 次后出现肾功能不全症状，免疫性肾损伤与卡瑞利珠单抗的使用存在合理的时间关系。② 说明书中有介绍该药致免疫性肾损伤的不良反应，中重度肾功能不全患者不推荐使用；轻度肾功能不全患者应在医师指导下慎用，如确需使用，无需调整剂量。③ 化疗8 次后出现肌酐升高等肾功能不全症状，给予激素治疗后，肾功能恢复正常，病情稳定。④ 未再次使用卡瑞利珠单抗。⑤ 完善各项检查后，临床诊断为AIN，考虑是药物引起的AKI，无其他药物用药史。因此，判断患者免疫相关性肾损伤的原因很可能是卡瑞利珠单抗所致。

2.2 免疫相关性肾损伤的发生机制

免疫相关性肾损伤的发生机制还未明确，主要为免疫系统非特异性激活（TCR-MHC 作用），非特异性刺激T 细胞持续活化，活化的T 细胞不能区分肿瘤组织与正常组织，导致对自身组织包括肾脏的损伤；T 细胞多样化（PD-1 被ICIs 阻断的T 细胞）。免疫治疗相关的AIN 可能是由于PD-1 信号通路的阻断改变了T 细胞对肾脏固有抗原（自身免疫相关）或伴随药物（药物诱导的）的免疫耐受[4]。PD-1 信号在维持外周T 细胞免疫耐受中起重要作用。在肾小管细胞上表达L1 保护这些细胞免受T 细胞介导的自身免疫。也有研究表明，体内存在一些自身反应性T 细胞，它们通常通过几种机制保持休眠，以防止自身免疫[5]。

2.3 病理表现和临床特点

肾脏疾病的发生发展与免疫系统关系密切，PD-1 抗体亦有导致肾脏损伤发生的风险。免疫相关性肾损害的发生率约为2.2%[6]。AKI 是ICIs 免疫治疗的罕见并发症。有病例系列研究显示，最常见的是AIN，但也有免疫复合物性肾小球肾炎和血栓性微血管病。但目前尚无卡瑞利珠单抗致免疫相关性肾损伤的个案报道。随着肿瘤免疫治疗的不断推广，PD-1 抗体导致的肾损伤将不断攀升，成为药物性肾损伤的重要组成部分。

PD-1 抗体致免疫相关性肾损伤一般在开始治疗后3～10 个月出现[7]，中位时间大约4.5 个月[8]，在停止免疫治疗后仍有可能发生。该患者不良反应出现在用药后4 个月，与既往研究数据相符。最新的统计研究显示，PD-1 抗体致免疫相关性肾损伤的中位发生时间为48 d，个别发生在首次给药后[9]。因此，应严密监测肾功能，尤其是在ICIs 给药后的前几个月内。

2.4 危险因素及注意事项

免疫相关性肾损伤的危险因素包括基线eGFR、联用PPIs、联合免疫治疗（PD-1 抑制剂/PD-L1 抑制剂与CTLA-4 抑制剂联用）[5，10]。再次接受免疫治疗是否会激发免疫相关性肾毒性仍存在争议。出现免疫相关性肾损伤的患者在病情缓解后，建议继续每周监测血清肌酐水平至少1～3 个月。

2.5 分级和治疗

目前血清肌酐虽不够敏感，但仍是最为经济有效的筛查方式。如出现病情明显变化或影响重要药物使用的决策，肾活检是确诊肾脏损伤的金标准。建议在使用ICIs 之前进行基线尿液分析，并定量蛋白尿或微量白蛋白尿，从而更好地了解患者的基线肾脏特征，便于医师在治疗过程中进行数据比较。此外，可以关注C 反应蛋白（CRP）。最新研究发现，在irAEs 的发展过程中，CRP 通常会在临床症状出现之前升高。因此，CRP 可能是使用ICIs 患者发生irAEs 的预测指标，可作为肾脏irAEs 的诊断和后续免疫应答治疗反应的辅助生物标志物[11]。irAEs 管理主要参考美国食品药品监督管理局、中国临床肿瘤学会、美国临床肿瘤学会、欧洲肿瘤内科学会等管理指南，汇总如下（见表2）[10]。该患者Scr ＞3 ULN，根据肾损伤分级标准为3 级，停用卡瑞利珠单抗，给予激素治疗后肾功能恢复正常。

表2 免疫相关性肾损伤的管理

2.6 预后

糖皮质激素对于ICIs 所致AIN 有较好的效果。大多数诊断明确的患者如及时干预，肾功能多数可部分甚至完全恢复，同时病情复发的情况少见[3]。如肾脏病理提示明确的肉芽肿病变形成，可能提示对激素的反应及肾功能恢复均不佳。此外，其他特殊类型的肾小球疾病十分罕见，预后方面仍需进一步统计。该患者经过激素积极治疗后，肾功能逐渐恢复正常，病情稳定未再复发。该患者在最后一次化疗方案后发生的AIN，故不存在再次接受同一治疗方案再次发生AKI 的风险。若还要继续化疗，应警惕PD-l 抗体导致AKI的不良预后和复发风险，重在预防。在ICIs 治疗前，评估肾功能，停用其他肾毒性药物；治疗中，减少PPIs、NSAIDs 等联合用药，降低药物肾损伤的叠加风险；对于已经发生的AKI，可暂停相关药物，待肾功能恢复后，在条件允许下可更换抗体种类，并严格监测尿量与肾功能，警惕AKI复发[12]。

3 总结

免疫相关性肾损伤等irAEs 可对全身各器官和组织造成损害，并具有独特的作用机制，随着ICIs 在肿瘤治疗的应用愈来愈广泛，T 细胞过度活化带来的免疫不良事件须引起警惕。应根据irAEs 发生的器官系统和组织部位的不同特点进行针对性的处理，治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为基础；应对irAEs 进行全程化管理，包括预防、评估、检查、治疗、监测等闭环式管理，根据具体情况制订个体化诊疗方案，往往需要肿瘤、肾脏内科甚至泌尿外科等多学科合作，以有效保障患者的用药安全。