FRAX评估类风湿关节炎患者骨折风险及相关临床危险因素的研究

景嵘月 徐蕾 徐长松 徐媚媚 胡伟 郭亮 陈月月 徐大可 朱亚梅 何静 徐波

南京中医药大学附属南京中医院，江苏 南京 210000

类风湿关节炎(RA)是一种慢性、进展性自身免疫性疾病，目前在我国患病率为0.28 %，患病人数高达400多万，但缓解率仅为8.6 %[1]。未能有效控制的关节疼痛甚至关节残障，以及骨质疏松、心脑血管事件、恶性肿瘤等合并症造成的严重影响，给患者个人、家庭及社会都带来极大负担。

在RA诸多合并症中，骨质疏松极为常见。研究[2]指出，RA患者骨质疏松发生率显著高于普通人群。RA骨质疏松风险的增加与疾病活动度、废用性骨质疏松及长期使用糖皮质激素等药物治疗相关[3]。因骨强度降低，在低创伤或非暴力情况下易发生骨质疏松性骨折或称脆性骨折。RA患者髋部及椎体骨质疏松风险高，易致脆性骨折，进一步增加了本病致残率与死亡率[4-5]。因此，对RA患者及早进行骨折风险评估十分重要。

目前临床骨折风险评估多采用骨密度(bone mineral density，BMD)检测，而除此之外，仍有许多临床危险因素可增加骨质疏松风险[6]。多项研究指出包括RA在内的自身免疫性疾病患者，通过骨密度检测正常仍可发生骨质疏松性骨折[7-8]。2017年美国风湿病学会(ACR)关于糖皮质激素诱导骨质疏松的预防和治疗指南中推荐使用FRAX(fracture risk assessment tool，FRAX)评估骨折风险[9]。FRAX评分基于临床危险因素，更有利于临床对高风险患者的筛选。

鉴于自身病理特点，RA被认为是骨质疏松的一项独立危险因素。由于RA病程进展、糖皮质激素使用等多重干扰因素，迄今对本病骨折风险评估不能令人满意。因此，本研究旨在运用FRAX，探究中国RA患者骨折风险及相关临床危险因素，为建立更准确、优良的RA患者临床骨折风险评估体系提供研究依据。

1 材料和方法

1.1 研究对象

纳入2017年6月至2019年6月于我院治疗的52例RA患者，符合2009年ACR/欧洲抗风湿联盟(EULAR)RA诊断标准，设为RA组。具体标准：①受累关节：1个中大关节(0分)、2～10中大关节(1分)、1～3个小关节(2分)、4～10个小关节(3分)、超过10个小关节(5分)；②血清学：类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体阴性(0分)、其中之一低效价阳性，即超过正常上限，但不超过3倍正常值上限(2分)、至少其中之一高效价阳性，即效价超过3倍正常上限(3分)；③滑膜炎持续时间：少于6周(0分)、6周或更长的时间(1分)；④急性期反应物：CRP和ESR均正常(0分)、CRP或ESR升高(1分)。按照以上标准评分6分或以上，可确诊RA。

纳入47例原发性干燥综合征(primary Sjogren's syndrome，pSS)患者，符合2016年干燥综合征国际诊断(分类)标准，设为pSS组。具体标准：①唇腺病理示淋巴细胞灶≥1个/4 mm2(3分)；②抗SSA抗体/Ro抗体阳性(3分)；③角膜染色：Ocular Staining Score评分≥5或van Bijsterveld评分≥4(1分)；④Schirmer试验≤5 mm/5 min(1分)；⑤自然唾液流率≤0.1 mL/min(1分)。按照以上标准评分≥4，可确诊pSS。

同时纳入41例体检健康者设为对照组。所有纳入患者年龄在40～90岁之间。排除标准：排除先天性骨骼发育畸形，妊娠，合并骨肿瘤、结核等其他病理性骨病以及I型糖尿病(胰岛素依赖型)、成人期成骨不全、长期未经治疗的甲状腺功能亢进、慢性营养不良、吸收不良或慢性肝病等与骨质疏松症密切相关的疾病。

所有纳入的受试者均签署知情同意书，记录数据包括年龄、性别、体重、身高、骨折史、父母髋部骨折史、饮酒、吸烟状况、女性月经史及相关治疗使用药物，包括糖皮质激素、抗风湿药、非甾体抗炎药及骨质疏松相关干预药物等。

1.2 双能X线吸收测定法测定骨密度及判断标准

利用双能X线吸收测定仪(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)测量患者骨密度，测量部位包括腰椎(L1～L4)、左侧股骨颈及全髋，计算相应部位T值，T值=(BMD测定值-中国正常成年人骨峰值)/中国正常成年人骨峰值标准差。

骨质疏松诊断标准：根据美国骨质疏松基金会指南推荐[10]，将腰椎(L1～L4)、股骨颈及全髋骨密度测量最低T值作为临床骨质疏松判断标准：T≥-1.0，骨量正常；-2.5

1.3 FRAX骨折风险评估

采用FRAX，进入官方网站(http://www.sheffield.ac. uk/FRAX)对纳入的受试者10年骨折风险进行预测评估，选择中国地区模块，输入相关数据，计算预测结果。危险因素判定遵守FRAX官方网站使用说明进行，所有纳入研究者数据重复输入并计算2次以确保结果准确性。

FRAX结果判定结合参考文献[11]：主要骨质疏松性骨折概率<10 %，为骨质疏松性骨折低风险；主要骨质疏松性骨折概率为10 %～20 %之间，为骨质疏松性骨折中风险；主要骨质疏松性骨折概率≥20 %或髋部骨折概率≥3 %时，为骨质疏松性骨折高危患者。

1.4 实验室检查

所有纳入RA组的受试者抽取清晨空腹血，标本送至院检验科，检测指标包括: 抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibodies，ACPA)、类风湿因子(rheumatoid factors，RF)、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、 C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)。

1.5 RA疾病活动度及关节功能状况评估

结合实验室相关检查指标结果，对纳入RA组的患者进行28个关节疾病活动度评分(disease activity score 28，DAS 28)，以及通过健康评估问卷残疾指数调查表(health assessment questionnaire disability index，HAQ-DI)进行关节功能状况评估。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 FRAX危险因素及相关治疗药物使用情况

本研究共纳入受试者140例，其中RA组52例，pSS组47例，对照组41例。FRAX相关骨折危险因素中，RA组体重低于对照组而高于pSS组(P<0.01)；身高、吸烟、饮酒、既往骨折、父母骨折在三组间差异无统计学意义。RA组糖皮质激素日平均计量与pSS组差异无统计学意义，而糖皮质激素累积服用天数高于pSS组(P<0.05)。在使用非甾体抗炎药、抗风湿药物等方面，RA组甲氨蝶呤的使用较pSS组多见，结果差异有统计学意义 (P<0.01)。见表1。

表1 纳入研究者基本信息及相关药物使用Table 1 Basic information and related drug use of the research

2.2 BMD、FRAX评估及骨质疏松干预药物的使用情况

通过BMD测定，RA组腰椎及股骨颈平均T值较pSS组、对照组低(P<0.01或P<0.05)。RA组通过FRAX评估无论是否结合BMD，主要骨质疏松性骨折风险及髋关节骨折风险均较对照组高(P<0.01)，主要骨质疏松性骨折风险亦较pSS组高(P<0.01或P<0.05)。根据BMD检测，RA组骨质疏松患者数量较对照组多(P<0.01)，且较pSS组多(P<0.05)；FRAX评估中，RA组骨质疏松患者数量较pSS组、对照组多(P<0.01)。对比单纯BMD检测，RA组、pSS组通过FRAX结合BMD评估主要骨质疏松性骨折患者数量更多。在骨质疏松干预药物使用中，超过半数以上RA组患者在服用维生素D补充剂，约半数患者在服用钙剂。见表2。

表2 BMD、FRAX评估及骨质疏松干预药物使用情况Table 2 Evaluation by BMD and FRAX and use of osteoporosis intervention

2.3 年龄、糖皮质激素、绝经对骨折风险的影响

通过FRAX结合BMD评估，从年龄分析，RA组主要骨质疏松性骨折及髋关节骨折风险均较对照组高(P<0.01或P<0.05)。RA组、pSS组使用糖皮质激素患者主要骨质疏松性骨折或髋关节骨折风险提高；RA组未使用糖皮质激素患者主要骨质疏松性骨折或髋关节骨折风险通过FRAX结合BMD评估较pSS组、对照组高(P<0.01或P<0.05)。对于纳入未绝经研究者，RA组通过FRAX结合或不结合BMD评估，主要骨质疏松性骨折及髋关节骨折风险较pSS组、对照组高(P<0.01)；而对于纳入绝经研究者，RA组通过FRAX结合或不结合BMD评估，主要骨质疏松性骨折及髋关节骨折风险较对照组高(P<0.01或P<0.05)。见表3。

表3 年龄、糖皮质激素、绝经与FRAX评估Table 3 Age, glucocorticoids, menopause, and FRAX assessment

2.4 实验室指标、疾病活动度、关节功能情况对RA骨折风险的影响

通过FRAX结合BMD评估RA组10年主要骨质疏松性骨折风险发生率分低危、中危、高危组进行分析，三组患者分别占RA组59.6 %(31)、28.8 %(15)和11.5 %(6)。如表4所示，ACPA、RF、ESR、CRP在低危、中危、高危三组中均值呈上升趋势，组间差异有统计学意义；以DAS28-ESR评估RA疾病活动度，HAQ-DI评估RA关节功能活动障碍，高危组DAS28-ESR、HAQ-DI评分高于低位、中危组，中危组评分高于低危组，差异有统计学意义。

表4 RA患者实验室指标、疾病活动度、关节功能情况与FRAX评估Table 4 Laboratory indicators, disease activity, joint function, and FRAX assessment in RA patients

3 讨论

本研究比较了WHO标准和FRAX来评估骨折风险，结果显示，受试者中20.0 %符合WHO标准，24.3 %符合结合BMD的FRAX评估，而RA组中34.6 %符合WHO标准，42.3 %符合结合BMD的FRAX评估(见表2)，WHO标准与FRAX之间存在差异，这一结果与Choi等[12]的研究结果一致。由此认为，FRAX与单纯BMD检测相比可能更具敏感性。在本研究中，同时纳入了pSS组，结果发现，FRAX结合或不结合BMD，RA组主要骨质疏松性骨折高危风险均高于pSS组；通过BMD检测，RA组腰椎或股骨颈平均T值低于pSS组，pSS低于对照组；而通过FRAX，无论是否结合BMD，pSS组与对照组之间差异无统计学意义。此结果证实，RA疾病本身更具骨质疏松性骨折风险；同时发现，自身免疫性疾病的另一种常见病pSS，FRAX并未将其列入危险因素范畴，有低估其骨质疏松性骨折风险的可能。

骨质疏松评估及治疗的最终目的是预防骨折，尤其对于RA疾病本身即为骨折独立危险因素的患病人群。研究指出，结合多种危险因素，骨质疏松需要结合FRAX扩大定义范围以便更全面筛选出高危患者[13]。自身免疫性疾病中全身炎症过程是导致低骨量和骨质疏松的重要原因之一，而在pSS患者中，代谢性酸中毒、远端肾小管酸中毒、前列腺素E2增加等多种病理环境亦可引起骨质流失，最终造成骨质疏松[14]。因此，本研究认为RA患者可结合FRAX与BMD的评估并及早进行干预骨质疏松的治疗；同时，对于其他自身免疫性疾病如pSS，FRAX存在低估其风险的可能，FRAX本身需要进一步改善以提高评估的准确性。

本研究进一步对受试者从年龄、糖皮质激素及绝经方面进行分析(如表3)，证实高龄、糖皮质激素的使用、绝经后RA患者，骨质疏松性骨折发生率高。糖皮质激素是骨量丢失和骨质疏松性骨折的重要危险因素，在使用早期即可抑制骨形成、增加骨吸收引起骨量丢失速度加快；即使低剂量、长期使用糖皮质激素也可能与骨质流失和骨折风险增加相关；此外，糖皮质激素的使用还可引起高钙尿症，导致甲状旁腺功能亢进继而引起骨质疏松[15]。因此，ACR关于糖皮质激素诱导骨质疏松的预防和治疗指南中，提出使用糖皮质激素患者都应接受钙、维生素D的治疗建议[16]。在本研究中，所有RA组或pSS组糖皮质激素使用患者均已口服维生素D，仅部分口服钙类制剂，这可能与钙类制剂服用后有胃脘部不适、便秘等不良反应，及医患沟通不良、患者依从性欠佳等多种因素相关。目前，关于糖皮质激素的剂量，包括平均日剂量以及累积剂量与骨质疏松性骨折概率之间具有何种相关性依然存在争议；在FRAX中，只是将曾经或正在服用糖皮质激素超过3个月以上、泼尼松每日剂量5 mg 以上(或同等剂量其他激素)列为临床危险因素，并未考虑糖皮质激素的剂量依赖效应，也缺乏对既往或目前状态下糖皮质激素的使用是否存在风险差异的分析。在我们的数据分析中，同时发现无论是RA组、pSS组还是对照组，高龄、绝经也是影响骨质疏松性骨折概率的重要因素，这与之前研究[17-18]结果一致。女性绝经后雌激素分泌的减少或男性随着年龄增长而致可利用雌激素水平的降低会导致与年龄相关的骨质流失和骨折风险增加，由此雌激素缺乏和细胞衰老也被认为是骨质疏松症发病的独立机制[19]。

分析RA组实验室指标、疾病活动度、关节功能情况对骨折风险的影响(表4)，结果可见ACPA、ESR、CRP、DAS28、ESR、HAQ-DI与骨质疏松性骨折概率呈正相关，证实RA特征性因素即高值炎症指标、疾病活动度、HAQ-DI评分可增加骨折风险，这与此前多项研究[20-22]结果一致。研究表明，高滴度ACPA的RA患者骨密度下降明显，可能与ACPA抗体和破骨细胞及其前体细胞上的瓜氨酸化波形蛋白结合，直接激活破骨细胞，诱导骨吸收和侵蚀相关[23]。HAQ-DI高评分RA患者由于关节疼痛或畸形限制了日常负重活动、接受阳光照射等，导致其骨量下降；同时他们也被认为具有复发性跌倒的高风险，因而骨质疏松性骨折风险更高。DMARDS可显著控制与RA相关的炎症，单独或联用DMARDS 降低RA疾病活动度可阻止关节周围侵蚀的进展，改变骨骼重塑从而促进骨骼形成，稳定BMD以改善骨骼健康[24]。除了DMARDS，非甾体抗炎药、糖皮质激素亦可改善疾病活动度，但在本研究中考虑受试者数量少，未能进一步深入分析不同药物对骨质疏松的影响。

总之，根据本研究结果，我们建议RA患者骨折风险评估可结合BMD与FRAX；长期、大量服用糖皮质激素以及高龄、绝经后女性的RA患者更应重视骨折风险评估；有效控制RA疾病活动度、改善关节功能情况有助于骨质疏松性骨折的预防。同时，我们也应该关注pSS等其他自身免疫病患者骨折风险的评估，仅基于BMD的干预阈值可能并不是最佳方式。当然，我们的研究也存在一些不足，如回顾糖皮质激素使用时间，受试者存在表述不准确可能；有部分受试者既往已确诊骨质疏松症，已使用双膦酸盐或降钙素类药物，以及有部分已给予维生素D补充剂、钙片等预防骨质疏松，在此之前并未进行FRAX或BMD评估，对本研究结果有一定影响；考虑本研究受试者数量较少，对于RA组或pSS组患者正在服用非甾体抗炎药、改善病情等药物对骨质疏松的不同影响作用也未能进一步分析，这些有待以后进一步地深入挖掘。