环丝氨酸联合胸腺肽肠溶片治疗耐多药肺结核的效果及对患者细胞免疫功能的影响

肖海凤

[关键词] 环丝氨酸;胸腺肽肠溶片;肺结核;细胞免疫功能

[中图分类号] R521          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）16-0068-04

Effect of cycloserine combined with thymosin enteric-coated tablet in treatment of multidrug resistant tuberculosis and its effect on patients′ cellular immune function

XIAO Haifeng

Department of Internal Medicine，Jiamusi Hospital of Traditional Chinese Medicine in Heilongjiang Province，Jiamusi 154002， China

[Abstract] Objective To observe the effect of cycloserine combined with thymosin enteric coated tablets in the treatment of multidrug resistant tuberculosis （MDR-TB）， and to analyze the effect on the cellular immune function of patients. Methods A total of 69 patients with MDR-TB admitted to our hospital from May 2016 to August 2017 were selected as the research objects. By random number table method， the patients were divided into the cycloserine group （n=34） and the control group （n=35）. The control group was treated with the standard treatment plan of MDR-TB， and the cycloserine group was treated with cycloserine combined with thymosin tablets on the basis of the control group. The treatment period was 24 months. The clinical effect and the changes of immune indexes before and after treatment were evaluated in the two groups. Results In the cycloserine group， the cavity reduction， chest X-ray lesion absorption and turning negative sputum tuberculosis bacterium after 24 months of treatment were significantly higher than those after 3 months of treatment， and which was higher than those in the control group，with significant difference（P<0.05）. The CD4+， CD4+/CD8+ in the cycloserine group were significantly higher than those in the control group， and the CD8+ in the cycloserine group was significantly lower than that in the control group， with significant difference（P<0.05）. Conclusion Cycloserine combined with thymosin enteric-coated tablet in the treatment of multidrug resistant tuberculosis has a good clinical outcome and can further improve the curative effect of tuberculosis diagnosis and treatment.

[Key words] Cycloserine; Thymosin enteric-coated tablet; Tuberculosis; Cellular immune function

肺結核是临床上常见的肺部恶性传染疾病[1]，其临床表现为干咳、乏力、消瘦等。目前，采用药物干预是治疗肺结核的主要方式。但有研究指出[2-3]，此药物治疗时间长，且治疗过程中存在众多难题[4]。因此，可在常规治疗方案的基础上，采用环丝氨酸联合胸腺肽肠溶片治疗耐多药肺结核可起到良好的临床转归效果。多项研究显示，胸腺肽在抗核的运用中具有良好的效果，基于此，本研究特选取69例肺结核患者，旨在探讨采用环丝氨酸联合胸腺肽肠溶片治疗肺结核的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年5月至2017年8月我院收治的耐多药肺结核患者69例，将其随机分成环丝组（n=34）及对照组（n=35）。其中环丝组男26例，女8例，年龄37～58岁，平均（47.68±10.44）岁，平均病程（6.97±2.85）个月。对照组男22例，女13例，年龄45～51岁，平均（48.53±3.12）岁，平均病程（6.88±2.34）个月。两组的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准实施。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准  ①均符合《耐多药肺结核病化学治疗》（2015年版）诊断指南[5]者;②均同意参与本研究，并签署知情同意书者。

1.2.2排除标准  ①糖尿病、精神异常等不良疾病者;②过敏或药物不良反应者;③慢性乙肝病毒等感染者;④孕妇。

1.3方法

1.3.1 对照组  采用常规的耐多药肺结核治疗方案。

1.3.2 环丝组  在对照组的基础上采用环丝氨酸胶囊（海正药业股份有限公司，国药准字H20130063）联合胸腺肽溶片（江世药业有限公司，国药准字H19991176）治疗，具体方法为：一次口服0.5 mg环丝氨酸胶囊，每天3次。再结合胸腺肽溶片治疗，每次服用20 mg，每日2次。

治疗周期为24个月，无患者退出治疗，于治疗结束后，对两组随访半年，3个月随访1次

1.4观察指标及评价标准

（1）于两组患者3个月、24个月进行痰结核分枝杆菌检查，确定痰结核菌转阴率，采用全自动生化分析仪检测患者的血液情况;观察空洞缩小及病灶吸收情况，行X线胸片检查。①痰液检测方法：每个月分别留取痰标本2份（包括夜间痰和晨痰）进行痰涂片和痰结核菌培养检查;非注射期每2个月分别留取痰标本2份进行痰涂片和痰结核菌培养检查。痰涂片抗酸杆菌分级用 “+”表示痰结核分枝杆菌负荷量，“+”越多表明菌量越大。其中，结核菌培养后，若结果均显示阴性，再行痰涂片及痰结核菌培养，仍提示阴性为阴转。②空洞情况：空洞缩小50%以上为缩小;空洞增大50%以上为增大;不足50%为无变化。③病灶的吸收情况：经胸部X线检查观察病灶吸收为90%以上，为病灶吸收[6]。（2）血清指标检测方法：晨起抽取两组患者的静脉血2 mL，静置离心，采用酶联免疫吸附法测定两组患者的免疫功能（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较

治療3个月后，环丝组与对照组痰结核菌转阴、胸部X线病灶吸收及空洞缩小比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗24个月后，环丝组痰结核菌转阴、胸部X线病灶吸收及空洞缩小较治疗3个月后显著升高，且与对照组相比显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较

治疗前，两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗24个月后，环丝组的CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组，CD8+显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

结核病属于慢性传染性疾病，其可严重威胁人类的生命健康。自20世纪90年代以来，结核病疫情在全球有所回升，其中肺结核是造成疫情回升的主要原因[7]。肺结核属于肺部传染性疾病，在临床上具有较高的发病率，患者主要表现为干咳、无力、体态消瘦等。目前我国是肺结核经济负担、医疗负担最重的国家，且耐药情况非常严重[8]，目前临床上对结核病多采取药物治疗，但在治疗过程中，由于化疗方案的不合理、患者依从性差等因素，易使结核分枝杆菌转化为耐药菌[9]。分析原因在于多数患者及其家属对肺结核未形成正确深刻的认识，在治疗过程中也产生较严重的副作用，使得患者依从性不太理想，又由于沉重的经济负担，使得患者常常存在乱用药、无规律用药等情况，甚至一些患者会中途放弃治疗，使得肺结核初治失败，从而进展为耐多药肺结核与广泛耐药肺结核[10-11]。肺结核中主要以耐多药肺结核为主，本病的特点为传染性强、传染期长，同时耐多药结核病会由于诊断及药敏试验的不及时而使得患者错过最佳隔离时间。由于患者隔离不及时，易造成大面积的感染。与常规肺结核相比，耐多药肺结核更具传染性，其传染的患者也多为耐多药肺结核，严重危害人们的身心健康，造成社会医疗与经济负担[12]。耐多药肺结核由于对抗结核药物敏感性较差，故治疗效果不太理想，治疗难度大大增加，常规抗结核治疗无法满足耐多药肺结核患者的康复需求，很多患者死亡后仍然具有传染性。我国是耐多药肺结核高发国家之一，其发病率位居全球第二位。由于本病耐药现象较为严重，耐多药肺结核对患者的身心健康及生命安全造成了严重影响。耐多药肺结核在全球广泛流行。相关研究表明，结核分枝杆菌罹患活动性结核疾病的终身风险不及HIV感染的10%[13]，而HIV患者的发生风险是免疫功能正常者的100倍。在流动人口剧增的背景下，各种并发症及免疫功能低下、合并HIV感染、治疗中断及不合理用药等情况的发生，使得耐多药肺结核呈现逐年上升趋势。20世纪90年代末，WHO抗结核药物耐药工作组在35个国家进行调查监测，结果显示约有1/3的原发耐多药结核病[14]、获得性耐多药结核病的发病率为13%。2000年，我国开展结核病流行病学抽样调查，其结果显示，初始耐药率为18.6%、获得性耐药率为46.5%、而耐多药率为7.6%～17.1%。估算预计在200万菌阳肺结核患者中，约有1/4的耐多药肺结核的病例。全球范围内约有五千万人携带结核分枝杆菌，其中美国约有13%的患者至少耐受1种以上的抗结核药物[15]。20世纪80年代至90年代初，美国7所医院爆发耐多药肺结核，随后本病也在欧洲国家流行。耐多药肺结核能够威胁公共卫生安全的原因在于，一株结核分枝杆菌一旦发生耐药性[16-17]，其治疗不仅困难，且极具传染性，病死率也较高。耐多药肺结核目前治疗方法众多，包括免疫治疗、手术治疗及综合治疗，随着医学水平的提高，耐多药肺结核的治愈率也在不断上升，药物仍然是治疗耐多药肺结核的理想手段。目前临床上治疗耐多药肺结核多采取规范化的化疗[18]，但由于患者病情及耐药程度的不同，常规化疗方案往往不太理想，疾病病死率极具增加[19]。因此，探讨有效的治疗方案可提升耐多药肺结核的整体疗效，有效降低病死率。

环丝氨酸胶囊早在1952年就被学者发现[20]，并证实将其应用于结核疾病治疗具有显著的疗效，但随着抗结核一线药物的上市，环丝氨酸逐渐退出了抗结核病治疗的领域[10]，尤其是环丝氨酸易引起精神系统方面的不良反应。但随着耐多药肺结核患者的与日俱增，一线抗结核药物不能满足治疗需求，而环丝氨酸对耐多药肺结核患者具有较高的敏感性，故该药物再次应用于抗结核病的治疗[21]。作为一种抗生素，环丝氨酸可与其他药物配合应用于耐多药肺结核患者的治疗。一般来说[22]，耐多药肺结核患者免疫功能低下，致使肺部病變久久不见好转，痰菌持续阳性，对化疗的效果产生了一定的影响，而作为一种免疫调节制剂，胸腺肽可联合环丝氨酸治疗耐多药肺结核患者，且疗效肯定，原因在于胸腺肽可刺激T细胞亚群的增殖，并起到活化的作用，从而提高机体的免疫功能[23]，有助于激活体内的抗结核防御机制。环丝氨酸与胸腺肽联合治疗耐多药肺结核具有确切的疗效。

有研究[24]指出，在常规的耐多药肺结核治疗方案的基础上采用环丝氨酸胶囊联合胸腺肽肠溶片治疗肺结核患者具有良好的疗效，与本研究结果一致。本研究结果显示，治疗3个月，环丝组与对照组痰结核菌转阴、胸部X线病灶吸收及空洞缩小比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗24个月后，环丝组痰结核菌转阴、胸部X线病灶吸收及空洞缩小较治疗3个月后显著升高，较对照组显著升高，差异有统计学意义（P<0.05）。提示运用环丝氨酸胶囊联合胸腺肽肠溶片治疗肺结核疗效显著[25-26]。有研究[15]指出，血清C反应蛋白水平及球蛋白水平与肺结核密切相关，在标准治疗方案的基础上采用环丝氨酸胶囊联合胸腺肽肠溶片治疗肺结核，其临床转归情况改善明显，炎症得到良好的控制，与本研究结果一致。本研究结果显示，治疗前，两组患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，环丝组的CD4+、CD4+/CD8+显著高于对照组，CD8+显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，环丝氨酸联合胸腺肽肠溶片治疗耐多药肺结核具有良好的临床转归效果，且与炎症反应密切相关，可检测炎症因子用于评估临床的转归情况，进一步提高肺结核的治疗效果。

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（收稿日期：2020-10-14）