铂类化疗药物所致恶心呕吐的预防及治疗进展

曹兆铭 孙文静 李萍 哈敏文 王迎春

世界卫生组织国际性癌症学术研究机构( IARC )日前正式公布了2020年1月全球最新的各类肿瘤和恶性肿瘤负担累计死亡统计数据,最新统计结果显示,2020年1月全球各类新发癌症和肿瘤死亡事件1929万例,中国2020年新发癌症457万人，共占全球23.7%，预计到2035年新发病例将会达到2400万。化疗是各种癌症晚期患者的主要治疗手段之一,目前含铂类药物的化疗方案占所有化疗方案的70%~80%[1-2]。含铂类化疗药均属于中、高级别致吐细胞毒性药物。使用顺铂化疗的患者约90%可发生急性呕吐，36%~62%可发生迟发型呕吐[3-4]。化疗相关性恶心呕吐(CINV)除了会对患者的身体造成损伤，导致患者营养失调、脱水和打破内环境稳态造成电解质平衡紊乱之外，还会降低肿瘤患者对治疗的信心甚至有些患者会因此而选择放弃治疗[5]。近年来关于如何治疗、缓解铂类化疗药致CINV的研究趋于热化，很多研究者通过临床实验验证了止吐药物、相关护理及治疗方法的有效性和可用性，本文将近年来中西医对铂类化疗药物致CINV相关研究进行总结归纳，从类型、机制、影响因素、预防及治疗方法几个方面进行综述，旨在为临床选择有效的预防和缓解含铂类药物化疗方案导致的CINV提供依据。

1 铂类化疗药致CINV

1.1 铂类化疗药致CINV的类型

含铂类化疗药物为细胞毒药物，其导致CINVD的类型按照发生时间可以被分为五类即急发性、迟发性（延迟性）、可预测性、突破性及难治性[6]。①急发性。通常发生在给药后几分钟至数小时，在给药后5~6 h达到高峰，可在24 h内缓解。②迟发性。发生在化疗后24 h，持续120 h。③可预测性。患者在一次化疗中经历无法控制的CINV后，在下一次化疗开始前由于条件反射而出现恶心和呕吐，这与大脑皮层有关，其发生率约为18%~57%。流行病学调查结果表明，预期的恶心和呕吐与年龄有关，年龄越小越容易发生。④突破性。又称爆发性呕吐，是指预防性治疗后仍发生的呕吐，通常需要“解救性治疗”。治疗为预防性和/或抢救性止吐治疗在前一化疗周期失败，但呕吐仍发生在下一化疗周期。⑤难治性。有预防性和/或解救性止吐治疗失败史，在接下来的化疗周期中CINV频繁出现的现象称之为难治性CINV。

1.2 铂类化疗药致CINV的机制

铂类化疗药物所致CINV的机制尚不明确。目前，学术界有一种广泛的理论认为铂类药物及其代谢产物进入胃肠道后可以刺激胃肠道，肠道释放5-羟色胺，5-HT与迷走神经上的5-HT3受体结合产生神经冲动，迷走神经将神经递质传输到延髓孤束核，并进一步将其投射到脑干外侧延髓的背侧网状结构、化学感受器的触发区或呕吐化学感受器区（chemoreceptor trigger zone，CTZ）[7-10]。当CTZ被激活时，它会促进更多的神经递质释放到人体，进而进一步刺激呕吐中枢。呕吐中枢一旦被激活，可通过传递到胃肠道的神经信号，有效调节口腔唾液腺的分泌和排便管、横膈膜和腹部的位移，从而发生呕吐。除5羟色胺外，P物质、内啡肽、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、大麻和γ-氨基丁酸也参与了整个过程。铂类化疗药致CINV的机制见图1 。

图1 铂类化疗药致CINV的机制图

1.3 铂类化疗药致CINV的影响因素

1.3.1 铂类药物的种类与化疗周期 铂原子和DNA结合而形成的化合物被认为是导致铂类抗癌药物在人体内产生严重的机体毒性的主要病理诱发原因,由于他们跟 DNA 结合而形成的化合物组织结构不同[11-12],所以对于不同的铂类抗肿瘤药物的主要不良反应(ADR)及其程度也有差异，铂类抗肿瘤药物中,以顺铂导致恶心、呕吐症状最为严重，为高致吐级别化疗药，致吐率>90%,通常在给药后1~2 h可发生急性呕吐，并能持续1周左右[12]，与其相比卡铂，奈达铂，奥沙利铂和洛铂不良反应程度则相对较轻。且大量研究证明，化疗周期与发生CINV也有关系，第2及第3周期化疗与第1周期相比风险降低6~7倍[13-14]。Jinfeng Zhang等[15]研究发现转移性乳腺癌患者连续3 d分3次给予顺铂与一次全剂量的方案疗效相当，但CINV和低镁血症发生更少。

1.3.2 患者一般情况 有学者将年龄、性别 、体重作为独立影响因素构建肿瘤患者 CINV 预测模型，Sekine 等[16]发现年龄和性别因素也可以影响CINV，年龄较低的肿瘤患者更易发生CINV；与男性肿瘤患者相比女性患者急性期发生CINV的风险约是3倍，延迟期则是2倍；Sekine等[17]发现偏瘦（BMI<20）的女性患者可能是延迟性CINV的预测条件。

1.3.3 心理因素 迄今为止已有大量的研究表明了情绪与胃肠道的活动密切相关,中枢神经系统既能通过微生物群-胃肠-脑轴的作用来影响胃肠道的神经系统,还能刺激胃肠道中的菌群在细胞内产生一系列具有神经活性的分子,例如：乙酰胆碱,儿茶酚胺,组胺和5-羟色胺;焦虑、抑郁等情绪可导致胃肠道功能性改变,焦虑情绪和对罹患癌症的悲观心理也与CINV发生密切相关[18],有研究证实具有紧张和焦虑情绪的肿瘤患者发生CINV的风险大约是无焦虑情绪患者的4.29倍[19],且CINV的发生可能会加重患者心理负担,降低其对治疗的信心、影响其正常生活。且由于大脑皮层的条件反射,接受含铂类药物化疗方案的患者在经历严重的CINV后,再次接受化疗则可直接导致预期性CINV的发生[20]。

1.3.4 其他 患者恶心呕吐史、吸烟饮酒史、化疗前睡眠时间、药物基因多态性、便秘、原发灶部位、肿瘤病理分型、临床分期及脑转移或器官衰竭等也可能影响 CINV 发生和程度[21-23]：无吸烟史的患者急性期恶心呕吐风险是有吸烟史患者的1.40 倍，有饮酒史的患者急性期恶心呕吐风险是习惯性饮酒患者的 1.90倍[16]。Dranitsaris G等则发现化疗前睡眠时间少于7 h的患者发生CINV的风险是7 h以上者的1.34倍[24]。Mukoyama等[25]对13种多态性进行了基因分型，并研究了这些基因型与预防性止吐药疗效的关系，发现ERCC1 8092AA是急性期止吐治疗的显著预测因子。

2 铂类化疗致CINV的预防

2.1 非药物预防方法

2.1.1 行为疗法 ①渐进性放松训练，主要是一种通过逐步、有序地使肌肉先开始紧张后再次放松的训练手段。其中的具体操作方法就是先用力使局部肌肉紧张,然后保持7 s左右,注意体验在肌肉紧张过程中所可能产生的所有情绪和感受。紧接着让肌肉完全放松,并用心去体会这种感受。这种精神放松治疗方法,已经被广泛地应用于慢性高血压、冠心病、哮喘等多种慢性心身健康疾病的药物和临床治疗中且有一些研究表明,该治疗方法能够有效地帮助糖尿病患者及时缓解各种应激状态下的不良反应。Molassiotis[26]发现实施肌肉放松训练,可以降低血液肿瘤患者CINV的程度。庄和珠等[27]通过分组研究120例胃肠道肿瘤患者,比较结果发现,采取先进式的肌肉放松培养训练可以减少慢性呕吐症的发展,并且可以起到一定的减轻和预防效果。②催眠是被动性肌肉放松训练,在诱导患者全身放松,达到平静的心境时对患者提出具体的治疗目标,以便更好地接受化疗,减少治疗期间恶心、呕吐的发生，目前被广泛应用于接受化疗的儿童。Momani Tha'er G等[28]研究发现与通常的治疗相比,催眠用于癌症儿童的预期和CINV治疗的效果更大,其效果至少与认知-行为疗法相当,并提出应进一步研究催眠在CINV中的有效性、可接受性和可行性,尤其是在成人中的应用。③认知行为治疗,该疗法是贝克教授在20世纪60年代提出的一种结构化、短期和认知导向的心理治疗方法。主要针对抑郁、焦虑、认知不合理等心理疾病引起的心理问题。与催眠相同的抽样方法只被认为对儿童和青少年有效[28]。

2.1.2 穴位刺激疗法 中医学家认为,由于化疗引起的恶心、呕吐等均可归类为肾、脾、胃3个脏器功能受损.是由于脾胃虚弱、肠胃体内气机紊乱和失调等原因导致的,可以通过刺激穴位的方式来缓解呃逆、呕吐症状[29-31]。穴位刺激治疗是一种传统的现代中医治疗方法,除了传统的针灸、穴位按压、穴位贴敷、推拿等之外还有了经皮穴位电刺激疗法,穴位刺激经济方便、无副作用等诸多优点[32]。近年来国内外已经组织开展了大量关于穴位针灸刺激在慢性癌症早期预防和预后处理中的CINV等相关领域的国际临床应用研究,国家癌症研究所(NCI)，2016年6月16日至17日癌症研究所癌症补充和替代医学办公室举行了一次关于“针灸治疗癌症症状管理”的国际研讨会，会议达成共识：针灸的科学机制，发表了临床研究证据和进一步研究的前景。NCI在其学术共识中明确指出，针灸可用于治疗癌症患者的各种症状，包括放疗和化疗引起的恶心和呕吐。

2.2 药物预防

目前临床上应用的抗化疗相关性恶心呕吐药物以抗焦虑抑郁药为主：劳拉西泮和甲氧氯普胺联和使用时，可用于预防和治疗顺铂引起的预期性、急性和迟发性呕吐。相关指南推荐，肿瘤患者在化疗前一晚和当天早晨口服劳拉西泮0.5~2 mg，可以预防预期性CINV的发生[33]。

3 铂类化疗药致CINV的治疗

3.1 药物治疗

临床实践中常将5-HT3受体拮抗剂（5-HT3receptor antagonist，5-HT3RA）与糖皮质激素、神经激肽1受体阻滞药（NK-1RA）等联合使用预防含铂类药物的高度致吐性化疗方案（high emetic chemotherapy，HEC），其中5-HT3RA通过与内脏神经和迷走神经上的 5-HT3受体竞争性结合，阻断胃肠道嗜铬细胞释放的5-HT3与受体结合引起迷走神经传入兴奋而导致呕吐反射。常用的有六种格拉司琼、托烷司琼、昂丹司琼、阿扎司琼、雷莫司琼和帕洛诺司琼。昂丹司琼、格拉司琼对铂类药物引起的急性CINV控制率可达52.9%~68.8% ,但由于其半衰期较短在控制延迟性CINV方面的效果不佳[34]，帕洛诺司琼半衰期长达40 h，为长效镇吐药。在多日化疗中，对于延迟性呕吐，帕洛诺司琼控制率、缓解率更佳[35]。糖皮质激素镇吐的机制还不明确，有研究指出：可能与稳定化学受体触发区受体膜、抑制前列腺素生成有关，常用的有地塞米松、甲泼尼龙。地塞米松是目前公认的预防急性呕吐以及迟发型呕吐的有效药物。NK-1RA主要通过血脑屏障与NK-1受体结合来抑制P物质的作用[36]，常用的有阿瑞匹坦、福沙匹坦。铂类化疗药致CINV的常用药物见表1。

表1 铂类化疗药致CINV的常用药物

3.2 铂类化疗药物致CINV治疗方案

指南建议：化疗引起的重度呕吐可用5-HT3受体拮抗剂+神经激肽1受体拮抗剂+皮质类固醇治疗[37]；NCCN是基于新的临床研究证据，该指南推荐帕洛诺司琼+地塞米松+奥氮平作为HEC的三重方案作为预防方案之一。国内研究人员发现，奥氮平联合托烷司琼和地塞米松可显著减少接受含顺铂一线化疗的恶性肿瘤患者的恶心和呕吐[38]；美国FDA最近批准了NEPA（NK 1-RA-nettopiraman和5-HT3-RA-palonosetron的固定组合）的静脉制剂，用于接受顺铂和AC为基础的化疗的患者，临床方案为：化疗前，单次口服NEPA和地塞米松（AC）联合使用（MEC d1，HEC d1-4）。Lorussa等[39]通过三期的随机研究发现，尽管在急性期、延迟期单剂量NEPA和3 d APR/GRAN的应答率相似，但在接受大剂量顺铂的患者中，接受NEPA方案的患者出现突破性CINV的明显少于3 d APR/GRAN方案的患者[40-41]。

3.3 中药治疗

中医认为恶心呕吐多属本虚标实的范畴，铂类药物具有很强的细胞毒性，毒邪进入人体后可刺激全身脏腑气血，以脾胃受影响最大，应该要以扶正祛邪，健脾和胃、补养气血等药物来进行辅助治疗；联合脾肾合剂有健脾和胃、补肾固精、疏肝行气之功效，可较好地防治含顺铂方案化疗引起的延迟性CINV的发生，对化疗药物所致的不良反应如便秘、腹泻、乏力症状也有一定的改善作用[42]。在化疗过程中联合应用六君子汤加减和“盐酸帕洛诺司琼+地塞米松+盐酸甲氧氯普胺”方案对年轻的化疗中脾胃气虚型原发性恶性骨肿瘤患者恶心呕吐的症状、身体状态有明显改善,对中医证候学的改善也有一定帮助[43]。苏叶黄连汤配合足三里穴位注射也可明显减轻顺铂化疗产生的消化道反应[44]。随着医疗手段的进步中药缓解顺铂致CINV机制类的的研究也相继出现，小半夏汤有27个有效成分,其中22个与化疗性恶心呕吐相关[45]；柴胡皂苷d可提高胃黏膜损伤后的PGE2水平,降低IL-6、IL-Iβ的表达,减轻顺铂对胃黏膜的炎性损伤[46]。

3.4 中医外治法治疗

3.4.1 针灸 针灸疗法是一种历史悠久中医疾病治疗方法，属于中国传统的“内病外治”手段，可通过协调机体的神经、体液系统缓解CINV症状。目前，除了传统的针刺治疗外雷火灸、电针、电热针等形式也被用于CINV的防治中。黄芬娜[47]研究发现在常规治疗基础上使用降逆和胃方针刺可治疗延迟性CINV，还可改善脾胃气虚证。刘泰[48]通过随机对照研究验证了陈枫教授经验组穴“降逆组穴”联合西医常规止吐处理可以有效减轻由中高度致吐风险化疗药物诱导的化疗相关性呕吐症状且具有良好的安全性。

3.4.2 艾灸 艾灸与针灸一样是一种古老的起源于中国的疾病治疗方法，是将艾叶燃烧后将其放置在特定的穴位利用热刺激达到治疗效果，艾灸能够调理气血、疏经通络。随着科学的进步，艾灸治疗相关病症的机制也逐步清晰，现代医学开展了艾灸疗法的研究，对艾灸的适用范围和适应证、禁忌证等有了更深刻更科学的解释，国内外大量研究证实，艾灸疗法对化疗后CINV具有显著的治疗作用。有学者通过对接受铂类化疗药物治疗的恶性肿瘤患者进行临床对照试验发现，艾灸中脘、关元配合足三里穴位注射盐酸甲氧氯普胺有助于预防铂类化疗药物导致的CINV，此外艾灸还有助眠及缓解疼痛的功效[49]。

3.4.3 穴位贴敷 穴位贴敷源于清代吴师机所撰《理瀹骈文》[50]，该书对外用药进行了较为全面的概括，其中也包括穴位贴敷。该方法是将药物制成外用药贴在穴位处可以达到刺激经络、调节人体、治疗疾病和防病治病的效果，目前穴位贴敷法治疗和缓解CINV主要与其他药物合用。蒋梅等[51]研究发现，使用托烷司琼和地塞米松联合穴位贴敷姜橘暖胃膏对延迟性CINV有效,并能缓解疲乏及胃肠道症状；陈博等[52]通过研究发现，在将生姜帖敷在内关穴可以有效改善老年罹患恶性肿瘤患者CINV症状；周琳琳[53]研究发现中药穴位贴敷对顺铂方案化疗后所产生的急性和延迟性恶心和呕吐具有较好的预防作用,且在某些时段作用更为明显，能显著降低CINV的发生,同时还可改善腹胀、乏力等症状。

3.4.4 耳穴贴压 又称耳穴埋豆法，是用胶布将药豆（王不留行籽）粘贴于耳部的穴位处，给予一定力度的揉、按、捏、压，使其产生酸、麻、胀、痛等刺激感应，以达到治疗目的的一种外治疗法。目前耳穴主穴的选取以神门及冑最为多见，其次是交感、皮质下及脾等各处。已经有研究表明耳穴贴压单用或与其他方法联合使用可改善CINV，耳穴贴压与其他方法比较更加简便易行，患者可居家自行治疗。郭元凤等[54]通过临床研究发现，应用耳穴贴压+昂丹司琼+地塞米松预防顺铂致CINV的总有效率、延迟性急性CINV的总有效率及对CINV控制的总体满意度均比昂丹司琼+地塞米松高,组间相比差异有统计学意义（P<0.05）。

4 不足与展望

虽然止吐药物的有效性和循证指南的可用性已经得到充分验证，但还有高达30%的肿瘤化疗患者仍未能达到恶心呕吐症状完全缓解的目标，尤其是迟发型CINV的控制还不够理想。其原因有：①国内外临床实践对于指南的遵循仍然不尽人意，有调查显示在延迟期未依从指南用药者高达89%[55]且临床常存在单用 5-HT3RA预防和控制含铂类化疗方案的CINV 。②CINV 症状的管理应强调个体化，各国指南推荐CINV 症状的管理进行个体化处理。临床在选择CINV症状管理和控制方案时除化疗方案的致吐潜能外还应考虑患者的个体化差异，如年龄、性别、吸烟饮酒史，晕动症史等[56]制订患者CINV 的个性化管理方案，目前已有大量构建肿瘤患者CINV的风险预测模型的研究，可供临床参考和借鉴，但这些模型的有效性还值得进一步考证。