胰岛素信号通路在运动改善阿尔茨海默病中的作用机制

任鹏飞

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是一种神经系统退行性疾病，是老年痴呆中最常见的一种疾病。2017年，全球约有4 400万AD患者，到2050年，全球AD患者可能达到1.15亿[1]。AD主要临床表现为认知功能障碍和记忆力衰退，其病理学特征为β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经元丢失和神经元内颗粒空泡变性，此外还包括糖代谢异常以及氧化应激增加等[2]。人体研究发现，外周胰岛素抵抗会增加AD发病机率，且大部分AD患者存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷，因而AD也被认为是一种“脑型糖尿病”[3]。此外，动物实验也表明，AD转基因小鼠脑内存在胰岛素抵抗[4]。而抑制AD脑内胰岛素抵抗可以显著改善AD病理表现[5]。胰岛素信号通路受损是出现脑部胰岛素抵抗的重要原因，因而改善AD脑内胰岛素信号通路受损，可能是缓解AD的有效途径。其中，磷脂酰肌醇-3-激酶/丝苏氨酸激酶（Phosphatidylinositol-3-Kinases/Serine Threonine Kinase，PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）、Wnt通路是3条主要的胰岛素信号通路[6]。

已有研究证明，运动可以减少AD脑内Aβ沉积，抑制Tau蛋白过度磷酸化，改善细胞自噬水平，显著提高学习记忆能力，但运动改善AD的作用机制仍不明晰。现有文献表明，运动可能通过激活PI3K/AKT、MAPK和Wnt信号通路，改善AD病理。因此，本文将从上述3条胰岛素信号通路切入，进行研究综述。

1 PI3K/AKT信号通路与AD

PI3K/AKT信号通路受胰岛素、神经生长因子等调控，参与细胞增殖、分化、存活等诸多生物学功能。激活后的PI3K和AKT的PH结构域结合，改变构象并发生位移，磷酸化AKT的Ser473和Thr308位点从而激活AKT，活化的AKT作用于糖原合成酶3（Glycogen Synthase Kinase3，GSK3）和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian Target of Rapamycin，mTOR）等下游因子，调节细胞的生长和凋亡[7]。目前研究已经证实，PI3K/AKT信号通路可能通过调控Tau蛋白、Aβ、神经炎症和自噬，调控AD病理特征。

1.1 运动激活PI3K/AKT减少Aβ沉积

Aβ是由β-淀粉样前体蛋白（β-Amyloid Protein Precursor，APP）被β-分解酶和γ-分解酶水解后生成的。正常情况下，脑内Aβ的生成与降解存在动态平衡，在AD中这种平衡被打破，脑内Aβ大量聚集。研究显示，PI3K/AKT信号活性降低时，Aβ出现过度沉积[8]。中药清心开窍方可激活APP/PS1转基因小鼠海马组织PI3K/AKT信号通路，降低Aβ水平[9]。且激活PI3K/AKT信号通路可通过降低β-分泌酶活性减少Aβ含量[10]。进一步研究证实，降低PI3K/AKT信号通路活性可以增加糖原合成激酶-3α（Glycogen Synthase Kinase-3α，GSK-3α）磷酸化，提高β-分泌酶活性，促进Aβ40和Aβ42生成。同时，Aβ40和Aβ42可通过增加Ca2+进入神经元，激活GSK-3β和细胞周期素依赖蛋白激酶5（Cyclin-Dependent Kinase5，CDK5），进一步阻断PI3K/AKT通路活性，最终导致Aβ过度沉积和AD认知功能障碍[11]。提示增加PI3K/AKT信号通路活性可以通过降低GSK-3α磷酸化水平，降低β-分泌酶，抑制AD脑内Aβ生成。

有研究报道，5个月跑台运动降低了APP/PS1小鼠海马组织中GSK-3α的Ser21位点磷酸化水平，抑制了Aβ沉积[12]。6周跑台运动可以提高糖尿病鼠海马内AKT表达，降低GSK-3α磷酸化，减少Aβ沉积，改善认知功能[13]。提示运动可能通过改善PI3K/AKT信号通路活性，降低GSK-3α磷酸化水平，减少Aβ沉积。另有研究发现，8周有氧运动激活了小鼠皮质和海马组织中PI3K/AKT信号通路，降低了β-分泌酶水平，减少了Aβ42表达，但APP蛋白含量并没有发生显著改变[14]。提示有氧运动通过激活PI3K/AKT信号通路，抑制β-分泌酶产生，使APP蛋白向非Aβ途径转移，产生可溶的小分子蛋白，减少Aβ生成。以上研究说明，运动可以激活PI3K/AKT信号通路，降低GSK-3α磷酸化水平，减少β-分泌酶含量，从而抑制Aβ生成，改善AD认知能力。

1.2 运动激活PI3K/AKT改善Tau蛋白过度磷酸化

Tau蛋白异常磷酸化是AD主要病理特征之一。对AD患者尸检发现，颞叶皮层中过度磷酸化的Tau蛋白显著增多，同时伴随有磷酸化AKT水平显著降低[15]。Schubert等[16]也指出，抑制PI3K/AKT信号通路会导致Tau蛋白过度磷酸化。而激活PI3K/AKT信号通路可减少Tau蛋白的Ser404和THr231位点磷酸化水平，进而改善AD。提示，激活PI3K/AKT信号通路可以改善Tau蛋白过度磷酸化。Tanabe等[17]的研究发现，在Tau蛋白过度磷酸化的AD模型鼠脑中，AKT活性下降且伴随着GSK-3β活性增加。Eph-B2受体可通过激活PI3K/AKT信号通路，抑制GSK-3β活性，改善Tau蛋白过度磷酸化[18]。上述研究提示，PI3K/AKT信号通路可以通过抑制GSK-3β活性，改善Tau蛋白过度磷酸化。

研究发现急性有氧运动后短期内大鼠海马组织中PI3K/AKT信号通路活性增加，GSK-3βSer9位点磷酸化水平升高，GSK-3β活性下降，其下游底物Tau蛋白的磷酸化水平也显著降低；而48 h后，大鼠海马组织中AKT和GSK-3β的磷酸化水平降低，Tau蛋白磷酸化恢复至基线水平[19]。提示急性运动后短期内激活PI3K/AKT信号通路可改善Tau蛋白的过度磷酸化，但具有时效性。长期运动训练也可以激活PI3K/AKT信号通路，改善AD病理。3个月耐力运动上调了AD小鼠脑内PI3K和AKT的磷酸化表达，降低了AD小鼠海马组织Tau蛋白磷酸化水平[20]。 房国梁等[21]发现，8周抗阻运动提高了大鼠大脑皮质和海马组织PI3K的含量及活性，促进了AKT在Thr308和Ser473位点的磷酸化，活化的AKT通过磷酸化GSK-3βSer9位点，抑制GSK-3β活性，抑制了Tau蛋白多个位点的过度磷酸化。以上研究均说明，运动可以通过激活PI3K/AKT信号通路，促进GSK-3β磷酸化，抑制GSK-3β活性，缓解Tau蛋白过度磷酸化，改善AD认知功能障碍。

1.3 运动激活PI3K/AKT改善神经炎症

已有研究证实，AD转基因小鼠脑内存在胰岛素抵抗，胰岛素抵抗可导致机体巨噬细胞、平滑肌细胞等产生大量炎症因子，如白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、核转录因子κB（Nuclear FactorκB，NF-κB）和肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）等，发生炎症反应。毛小元等[22]研究发现，应用蛇床子素（OST）治疗糖尿病脑病大鼠后，降低了大鼠海马组织中炎症因子NF-κB、TNF-α和IL-1β，加入PI3K抑制剂后，加重了炎症反应，提示炎症反应与PI3K/AKT信号通路有关。硝唑尼特（Nitazoxanide，NTZ）处理LPS诱导的BV2细胞后，激活了PI3K和AKT，增加了IκB表达，并抑制了NF-κB的核易位[23]。表明NTZ降低炎症反应是通过PI3K/AKT/IκB/NF-κB途径实现的。同时，NTZ治疗APP/PS1小鼠后，小鼠脑中促炎因子IL-1β、TNF-α和诱导型一氧化氮合酶（Inducible Nitric Oxide Synthase，iNOS）表达显著降低，提示NTZ可能通过PI3K/AKT信号通路降低小鼠脑中的促炎因子。

研究表明，游泳运动激活了D-半乳糖诱导AD大鼠海马组织中IGFI-R/PI3K/AKT信号通路，且降低了炎症因子TNF-α、p-NF-κB、环氧化酶（Cyclooxygenase，COX-2）和iNOS的蛋白水平，提示运动可能通过激活PI3K/AKT信号通路，降低海马组织内的炎症反应[24]。另有Wang等[25]研究发现，有氧运动激活了糖尿病大鼠前额叶中PI3K/AKT信号通路，增加了下游因子FOXO1的磷酸化，降低FOXO1乙酰化水平及活性，抑制其下游NF-κB表达，从而抑制炎症反应。

1.4 运动激活PI3K/AKT增加自噬水平

PI3K/AKT信号通路下游的靶蛋白mTOR是调节自噬的主要因子，其主要复合物mTOR复合物1（mTOR complex1，mTORC1）参与调节细胞生长、凋亡、能量代谢和细胞自噬，活化的mTORC1可以抑制自噬并促进神经元中的蛋白质合成。不同刺激物（例如胰岛素、IGF、生长因子和氨基酸等）可以激活PI3K-AKT信号通路，通过结节性硬化症蛋白复合体（Tuberous Sclerosis Complex，TSC）抑制mTORC1上游信号蛋白Rheb，从而抑制mTORC1生成，进而诱导自噬过程。有研究表明mTOR诱导的自噬活动与AD 2种病理过程（Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化）密切相关。研究发现，Aβ沉积加剧mTOR信号传导，而抑制mTOR信号可降低Aβ水平[26]。此外，Shen等[27]发现，应用mTOR抑制剂抑制mTOR活性可改善Tau蛋白过度磷酸化。因此，激活PI3K/AKT信号通路可以抑制下游分子mTOR表达，调控AD脑内自噬，减少Aβ沉积和Tau蛋白过度磷酸化，改善AD认知。

先前研究指出，12周跑台运动激活了自噬水平，减少了APP/PS1转基因小鼠海马组织中Aβ沉积[28]。同时，运动可以通过激活PI3K/AKT信号通路，缓解AD病理[29]。推测运动可通过激活PI3K/AKT通路激活自噬，促进Aβ清除。Kang等[30]研究发现，NSE/htau23转基因AD小鼠大脑皮层中mTOR磷酸化异常，自噬标志性蛋白Beclin-1和LC3B减少，自噬受损，而12周跑台运动激活了PI3K/AKT信号通路，抑制其下游分子mTOR活性，增加自噬蛋白Beclin-1表达，增强自噬活性，延缓AD小鼠认知功能下降。因此，运动可激活PI3K/AKT通路，抑制mTOR活性，增加AD脑内自噬水平，缓解AD症状。

综上，运动可以激活PI3K/AKT信号通路调控下游分子GSK-3β、GSK-3α、NF-κB和mTOR等，从而降低Tau蛋白过度磷酸化、减少Aβ沉积、缓解炎症反应和增强自噬水平，改善AD认知能力。

2 MAPK信号通路与AD

MAPK信号通路是哺乳动物细胞中的重要胰岛素信号通路。MAPK信号通路可以被生长因子、细胞因子、激素和细胞应激等细胞外刺激激活，继而触发三级酶促级联反应（MAPKKK-MAPKK-MAPK），参与细胞生长、分化和凋亡等生理过程[31]。目前在哺乳动物细胞中发现3条MAPK信号通路：细胞外信号调节蛋白激酶（Extracellular Signal-regulated Kinase，ERK）、c-Jun N末端激酶（c-Jun N-terminal Kinase，JNK）和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 Mitogen Activated Protein Kinases，p38MAPK），这3条通路与AD特征性病理改变有密切关系。

2.1 运动调控MAPK减少Aβ沉积

p38MAPK是MAPK家族中介导细胞存活和凋亡的重要通路。研究发现，AD小鼠脑内p38MAPK活化水平显著升高[32]。敲除AD模型小鼠p38αMAPK的编码基因mapk14，降低p38αMAPK表达，发现β-分泌酶1（β-site APP cleaving enzyme1，BACE1）溶酶体降解，BACE1表达降低，AD小鼠脑内Aβ生成减少。提示抑制p38MAPK表达，可降低BACE1表达和活性，抑制Aβ生成。除了p38MAPK信号通路，细胞外调节蛋白激酶 （Extracellular Regulated Protein Kinase，ERK）信号通路也是MAPK经典信号转导通路。AD鼠海马组织内，ERK磷酸化水平降低，Aβ沉积增加[33]。而增加APP/PS1小鼠海马组织中ERK磷酸化水平，可以抑制APP和BACE1基因表达，减少Aβ沉积[34]。提示提高ERK信号通路活性可通过抑制APP和BACE1基因表达，减少Aβ生成。JNK是MAPK的一种亚类，又被称为应激活化蛋白激酶（SAPK），近期有研究发现，c-Jun氨基末端激酶（c-Jun Nterminal Kinase，JNK）信号通路与AD发病密切相关，参与早期老年斑形成[35]。Savage等[36]用特异性活化抗体检测不同基因鼠中的MAPK信号通路，证实激活JNK信号通路可导致Aβ沉积增加。喂养雄性TgCRND8转基因小鼠4个月异丁香胆碱（IRN）抑制JNK信号通路后发现，Aβ沉积减少，小鼠认知功能得到改善[37]。 综上，在AD中，抑制p38MAPK和JNK信号通路，激活ERK信号通路可减少Aβ沉积。

研究发现，跑台运动抑制了AD模型鼠脑内MAPK通路（p38和JNK），提高了认知功能[38]。此外，急性跑台运动上调了高脂膳食诱导肥胖小鼠脑内ERK的表达，降低了BACE1活性，减少了Aβ沉积，而JNK和p38MAPK表达未有显著改变[39]。提示，急性跑台运动可以通过激活ERK通路，减少Aβ沉积，但急性运动对JNK和p38MAPK通路无显著作用，可能受长期运动影响才能实现对Aβ清除。而Pena等[40]发现，9周抗阻训练降低了3xTg-AD小鼠海马组织中APP水平，但未改变ERK蛋白含量及磷酸化水平。提示，运动激活ERK信号通路减少Aβ沉积，可能与运动类型有关。综上，未来仍需进一步探究不同运动类型及运动周期干预MAPK（JNK、p38MAPK、ERK）信号通路从而减少Aβ沉积的作用机制。

2.2 运动调控MAPK改善Tau蛋白过度磷酸化

Tau蛋白Thr231位点过度磷酸化可激活MAPK信号通路，促进神经元中细胞周期激活机制，导致细胞死亡[41]。同时，JNK、p38和ERK等几种激酶也可使Tau蛋白过度磷酸化。APP二聚化可激活ASK1-MKK6-p38级联反应，使Tau过度磷酸化，导致认知功能障碍[42]。GSK-3是Tau蛋白磷酸化的重要激酶，有研究发现，下调B103-695细胞中APP表达可激活Ras-ERK信号通路，抑制GSK-3活性，降低Tau蛋白过度磷酸化[43]。提示激活ERK信号通路，可降低Tau蛋白过度磷酸化。另有研究发现，药物利拉鲁肽治疗AD转基因小鼠后，激活了ERK信号，抑制了JNK表达，改善了Tau蛋白高磷酸化水平[44]。以上研究说明，抑制p38MAPK、JNK通路和激活ERK通路，可改善Tau过度磷酸化，进而调控AD认知障碍。

运动可以改善AD脑内Tau蛋白过度磷酸化，其机制可能与海马组织中的MAPK信号通路有关。Wang等[45]发现，12周跑台运动降低了JNK和p38MAPK磷酸化水平，提高了ERK1/2磷酸化水平，减少了Tau蛋白过度磷酸化，改善了AD转基因小鼠认知功能障碍。另外，12周跑台运动增加了24月龄Tg-NSE/PS2m AD小鼠海马组织内ERK磷酸化水平，降低了JNK和p38MAPK磷酸化水平，降低了Tau蛋白在Ser404、Ser202和Thr231位点的磷酸化水平[46]。提示运动通过抑制JNK、p38MAPK信号通路和激活ERK信号通路，降低Tau蛋白磷酸化，从而改善AD认知功能。

2.3 运动调控MAPK改善神经炎症

AD中存在神经炎症，且与MAPK信号通路有关。研究发现，Vitegnoside抑制了p38MAPK和JNK信号通路，减少了下游NF-κB炎症信号转导，缓解了AD细胞模型中的炎症反应[47]。另有研究发现，中药苓桂术甘汤治疗AD大鼠显著抑制了AD大脑中p38表达，上调了ERK信号，降低了NF-κB和IκBα表达，减少了促炎细胞因子产生[48]。以上研究说明，抑制p38MAPK和JNK信号通路，激活ERK信号通路，可降低下游炎症信号NF-κB转导，减少炎症因子表达，缓解AD神经炎症。

研究发现，跑台运动下调了早老素2突变小鼠海马组织中的ATF6α和sXBP1的表达，抑制了小鼠海马组织中JNK和p38MAPK信号通路，降低了海马组织中炎症因子TNFα和IL-1α表达，改善了小鼠认知障碍[49]。另有实验发现，运动抑制了AD模型鼠海马组织中JNK和p38MAPK信号通路，激活了ERK信号通路，降低了海马中TNF-α和IL-1β水平[38]。因此，运动可通过抑制海马组织中的JNK和p38MAPK信号通路，激活ERK信号通路来降低炎症反应。

2.4 运动调控MAPK改善自噬水平

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）降低了小胶质细胞BV2中自噬标记物LC3-II的表达，并且LPS诱导了p38αMAPK激活，而SB203580（p38αMAPK抑制剂）处理后，发现LPS诱导的p38αMAPK活化被抑制，LC3-II表达显著上升[50]。提示抑制p38MAPK信号通路会提高自噬水平。在AD小鼠脑内皮层和海马神经元中特异缺失p38αMAPK，LC3-II和Beclin-1表达显著升高，提高了AD小鼠脑内自噬水平[51]。综上，可通过抑制p38MAPK通路，增加下游相关自噬因子LC3-II和Beclin-1表达，增加AD内自噬水平。

研究发现，递增负荷训练下调了衰老小鼠中转化 生 长 因 子-β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）及其下游信号分子TGF-β活化激酶1（TAK1）、MAPK、MKK3和p38MAPK的 表 达，且E-cadherin，Beclin-1和LC3的蛋白表达水平显著增加[52]，提示递增负荷训练可通过抑制TGF-β1/TAK1/MMK3/p38MAPK信号通路，激活自噬水平，从而改善老年小鼠的肾纤维化。因此，猜测运动可能会通过抑制p38MAPK信号通路提高AD自噬水平，改善AD认知障碍。目前尚无运动干预AD模型调控MAPK信号通路改善自噬的相关研究，未来该方向有待进一步研究。

3 Wnt信号通路与AD

Wnt信号通路在神经元分化、迁移、突触发生等过程中起关键作用。其中，Wnt/β-连环蛋白信号通路（canonical Wnt/β-catenin）作 用 最 为 广 泛，该 通 路中，Wnt蛋白是重要的启动因子，当Wnt蛋白不存在时，Wnt/β-catenin信号通路被抑制，胞内的支架蛋白Axin、APC与GSK-3β和Ⅰ型酪蛋白激酶（Caseinkinase1，CK1）形成破坏复合物，介导β-catenin磷酸化，泛素介导的蛋白酶体识别并降解β-catenin，导致Wnt/β-catenin途径中断。 当Wnt蛋白存在时，Wnt/β-catenin信号通路被激活，Wnt与细胞表面受体（Frizzled）和膜辅助受体-低密度脂蛋白受体相关蛋白（LRP5/6）结合，使散乱蛋白与Axin结合，破坏Axin/APC/GSK-3β/CK1形成的复合物，抑制β-catenin的磷酸化[53]。β-catenin进入细胞核并与转录因子（Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1，LEF1）/T细胞因子（T Cell Factor，TCF）结合，引起Wnt靶基因的转录，参与生物体的生长、发育以及分化等活动。研究发现，Wnt/β-catenin信号通路与多种神经系统疾病的发生和发展有关，尤其是与AD的发病密切相关。Wnt/β-catenin信号通路可调控Aβ的生成与清除、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症以及自噬等影响认知功能。

3.1 Wnt与Aβ

在AD患者及动物模型中，Aβ的生成和清除与Wnt/β-catenin信号通路有关。CHO 7PA2细胞实验发现，抑制Wnt/β-catenin信号通路，Aβ42浓度增加，Aβ42/Aβ40比率和低分子量Aβ低聚物（如三聚体和四聚体）增加，提示阻断Wnt信号可导致APP发生淀粉样蛋白水解，增加C99和Aβ42表达[54]。动物实验发现，抑制J20TgAD小鼠Wnt/β-catenin信号通路，增加了小鼠海马组织Aβ42产生，小鼠记忆力受损[55]。进一步研究发现，在Wnt/β-catenin信号通路中，Aβ可与GSK-3β结合，降解β-catenin引起神经细胞毒性，加重认知障碍[56]。同时，脑内沉积的Aβ又可通过上调Dickkopf1（DKK1）表达抑制Wnt/β-catenin信号通路，导致Aβ清除速率进一步降低，加重AD病情[57]。在APP/Tau/PS1小鼠中，通过氟西汀增加β-catenin含量、抑制GSK-3β活性，可以减少APP裂解及Aβ生成，起到神经保护作用[58]。由此可知，激活Wnt信号通路可抑制Aβ产生，改善AD认知功能障碍。

3.2 Wnt与Tau蛋白

在J20TgAD小鼠中，Wnt信号功能障碍会加速Tau蛋白位点Thr231，Ser235和AT8的磷酸化，且发现阻断Wnt途径的野生型小鼠中也存在Tau蛋白过度磷酸化[55]。有研究指出，Wnt/β-catenin信号通路可以通过调控GSK-3β活性，调节Tau蛋白过度磷酸化[59]。进一步研究发现，成年转基因小鼠大脑中GSK-3β过度磷酸化导致β-catenin的核含量降低，增加了Tau蛋白磷酸化[60]。另有实验发现，ANDRO激活Wnt信号可改善年轻和APP-PS1小鼠的Tau蛋白过度磷酸化[61]。进一步研究发现，ANDRO激活Wnt信号，降低了Tau蛋白位点Thr231、Ser235以及Ser202和Thr205（AT8表位）的磷酸化水平[62]。WASP-1可激活APP-PS1小鼠Wnt信号通路，抑制Tau蛋白PHF-1（Ser396和Ser404）位点磷酸化[63]。提示激活Wnt信号通路可通过抑制GSK-3β过度磷酸化，降低其活性，改善Tau蛋白过度磷酸化。

3.3 Wnt与神经炎症

正常情况下，Wnt/β-catenin信号通路在炎症诱导的免疫应答中发挥作用，其改善神经炎症的机制是通过与其他通路的交叉作用来实现的。β-catenin是控制抗炎基因表达的激活物，过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma，PPARγ）作为β-catenin的靶基因可以通过降低GSK-3β活性，激活Wnt信号通路，发挥炎症调节作用[64]。GSK-3β同时参与调节NF-κB信号通路，参与神经炎症发生。霍江涛等[65]发现川芎嗪激活AD大鼠脑内Wnt信号通路改善了大鼠脑内神经炎症。此外，大麻二酚也是通过抑制GSK-3β活性，激活Wnt信号通路，缓解神经炎症[66]。以上研究提示，抑制GSK-3β，可以激活Wnt信号通路，抑制NF-κB信号通路，从而改善神经炎症。

3.4 Wnt与自噬

大量研究表明，激活Wnt可使机体内细胞自噬水平发生变化。Wnt3a配体促进了大鼠海马组织CA1区自噬小泡的形成[67]。另有实验发现，脑外伤小鼠鼻内注射Wnt3a后，提高了小鼠大脑内Wnt3a和β-catenin表达水平，下调了自噬蛋白Beclin-1和LC3-II表达，并改善了颅脑损伤小鼠运动能力[68]。脑外伤（TBI）损害机体的认知和记忆能力，药物桑色素治疗TBI大鼠模型后，增强了Wnt-1和自噬相关标记物（LC3B II/I和Beclin-1）蛋白表达，改善了小鼠学习记忆能力[69]。目前尚未有文献直接说明AD中Wnt信号通路与自噬之间的关系，但根据以上实验推测，在AD模型中，激活Wnt信号通路可能参与调节AD中自噬活动，使得机体自噬水平正常化。

综上，激活Wnt信号通路，可以抑制Aβ产生、改善Tau蛋白过度磷酸化、减轻神经炎症，并且可使机体自噬水平正常化，改善AD认知功能障碍。

3.5 运动激活Wnt通路改善AD症状

12周跑台运动增加了STZ诱导认知障碍小鼠海马组织中Wnt-3表达，降低了GSK-3β表达，改善了小鼠认知功能障碍[70]。8周跑台运动提高了大鼠大脑皮质和海马组织中Wnt蛋白含量，增加了β-catenin稳定性，提高了Wnt受体蛋白LRP5/6含量，降低了Axin1和CK1的mRNA和蛋白水平，抑制了GSK-3β活性，说明运动激活Wnt信号通路，减少了β-catenin降解，有利于β-catenin进入细胞核完成转录，从而提高大脑学习和记忆能力[71]。另有研究亦发现，自主跑轮运动同样可以激活Wnt信号通路，增加海马组织DG区神经营养因子（Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF）以及胰岛素样生长因子-1（Insulin-Like Growth Factor-1，IGF-1）表达，促进了海马组织DG区神经发生[72]。进一步研究发现，8周的认知训练增加了Tg2576大鼠海马组织中β-catenin水平，降低了Tau蛋白的过度磷酸化。以上研究表明，运动可通过激活Wnt信号通路，增加β-catenin水平，抑制GSK-3β，降低Tau蛋白过磷酸化，改善AD认知功能障碍。

4 小结与展望

综上研究，3条胰岛素信号通路与AD的发病机制密切相关。运动可通过胰岛素信号通路改善AD病理：运动可激活PI3K/AKT信号通路，抑制下游GSK-3β、GSK-3α、NF-κB、mTOR等分子，减少Aβ沉积，改善Tau蛋白过度磷酸化和神经炎症以及增加自噬水平，缓解AD病症；运动通过抑制p38MAPK和JNK信号通路，激活ERK信号通路，可降低Aβ沉积等症状；运动还可激活Wnt信号通路，增加β-catenin水平，从而改善AD认知功能障碍（图1）。

图1 胰岛素信号通路在运动改善阿尔茨海默病可能机制图Figure1 Possible mechanism of insulin signaling pathway in the improvement of Alzheimer's disease by exercise

胰岛素信号通路可能是运动改善AD的关键通路，但目前运动对AD中胰岛素信号通路调节的研究还不够全面，尤其是AD中MAPK及Wnt信号通路上下游分子的研究较少。此外，运动时间、运动强度、运动方式等因素对胰岛素信号通路的影响都需进一步深入研究。未来可进一步明晰运动对AD中胰岛素信号通路的调控作用和变化机制，深入探讨改善AD的最佳运动模式，以期为运动防治AD提供更多理论数据。