利伐沙班、华法林用于老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗中的效果与安全性

刘华，许培义

滕州市中心人民医院药剂科，山东滕州 277500

心房颤动本身是临床上最为常见的一种心律失常，也是一种新时期的心血管流行疾病[1-2]。 房颤的危害程度非常高， 尤其是会加重患者的脑卒中风险，对于正常心功能也会产生极为不利的影响[3-4]。而抗凝治疗一直以来就是房颤患者降低卒中风险的主要治疗措施，对于改善患者预后恢复进程效果突出[5]。除非患者有明确禁忌证，否则抗凝治疗通常是房颤治疗的首要任务。当前临床所使用的口服抗凝药物包括华法林、利伐沙班等，其中华法林使用时间较长，对于降低房颤患者栓塞风险效果较好，但该药物也具有局限性，例如疗效受到患者生活饮食影响较大，且生效时间比较缓慢。 因此，该研究选择 2017 年 1 月—2018 年 12 月收治的76 例老年非瓣膜性房颤患者,旨在探讨利伐沙班在老年非瓣膜性房颤方面起到的效果。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象76 例，选择老年非瓣膜性房颤患者，将患者根据信封法划分为观察组和对照组两组， 每组38 例。 观察组：男 22 例，女性 16 例；年龄 68～81 岁，平均（73.5±0.1）岁。 对照组：男 25 例，女 13 例；年龄66～82 岁，平均（73.9±0.4）岁。 两组研究对象在一般基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 具有可比性。

纳入标准：所有患者均通过临床确诊为非瓣膜性心房颤动者，出现典型的临床特征，符合非瓣膜性颤动的临床诊断依据。

排除标准：患者具有明显出血倾向；肝肾功能疾病；消化道出血和病变情况；华法林或是利伐沙班过敏者；精神疾病、认知障碍者。

该研究全程经过医院医学伦理委员会批准，且研究得到患者与家属的知情同意后自愿签署知情同意书。

1.2 方法

患者首先接受一般检查，包括血常规检查、肝肾功能检查、凝血功能检查与心脏彩超检查等。 对照组患者使用华法林钠片（国药准字号H31022123）进行抗凝治疗，1 次/d， 一片 2.5 mg/次， 之后根据患者的INR 值增加剂量，每次增加剂量为0.5 mg，直至患者的INR 值保持稳定， 以稳定时的药物使用剂量作为患者长期维持剂量。 观察组患者采用利伐沙班（国药准字号 H20181081）进行治疗，1 次/d，2 片/次，10 mg/片。 另外肌酐清除率在 30～50 mL/min 的患者 1 次/d，15 mg/次， 但肌酐清除率在15 mL/min 以下者禁用。两组患者的治疗周期均为12 周。

1.3 观察指标

在全部治疗结束后对患者进行随访， 时间6 个月，并且对凝血功能与并发症数据进行整合统计。 凝血指标包括凝血酶时间、纤维蛋白原和血浆凝血酶原时间。 并发症包括消化不良、出血和栓塞情况。

1.4 统计方法

采用SPSS 20.0 统计学软件分析数据，计量资料用（）表示，采用t检验；计数资料用[n(%)]表示，采用 χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者凝血功能指标对比

在凝血功能指标上， 观察组患者的凝血酶时间、纤维蛋白原和血浆凝血酶原时间指标都比对照组更优，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表1 两组患者凝血功能指标对比()

表1 两组患者凝血功能指标对比()

组别 凝血酶时间（s）纤维蛋白原（g/L） 血浆凝血酶原时间（s）观察组(n=38)对照组(n=38)t 值P 值99.0±6.5 93.2±6.0 4.042＜0.05 2.2±0.1 2.9±0.3 13.645＜0.05 12.0±1.0 13.9±1.1 7.879＜0.05

2.2 两组患者并发症发生情况比较

在并发症发生情况上，观察组（5.3%）低于对照组（21.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组患者并发症发生情况比较

3 讨论

心房颤动在现代医学当中并没有非常明确的发生机制分析，但很多专家学者们通过各种学说证实了心房颤动和某些因素有关，尽管没有任何一种假说可以完全地从电生理或是病理生理特点角度进行有效解释[6-8]。 但心房颤动的主要风险在于引起血栓，包括中枢性、非中枢性血栓，例如缺血性脑卒中或肺栓塞就是典型表现[9]。 在现代医学中认为心房颤动的形成和血流动力学、血管内皮功能、血管内血液成分异常之间存在密切联系[10]。 此类患者心房失去正常的节律状态，引起心脏内血流动力学的改变，舒张期时限缩短之后心房内的血量会大幅下降，此时血液开始在左心房区域产生淤积，不仅血液残留分布会因此受到影响，且左心房血流速度降低引起局部湍流[11]。 在某些慢性心房颤动患者血栓机制的研究中，也提到了凝血酶激活纤维蛋白溶解抑制剂与左心房血栓形成之间的密切联系。

房颤是心律失常类型的最典型表现，疾病的发病率和年龄之间呈现出明显的正相关关系。我国已经进入人口老龄化时代，房颤患者数量庞大，高龄老年房颤患者均为高危人群，而年龄正是脑卒中的独立危险发病因素。 高龄患者很多伴有其他疾病，例如心力衰竭，高血压或糖尿病等，所以其栓塞风险和脑卒中风险明显上升，出血风险也比一般患者更高。与此同时，此类患者可能会出现药物性肝肾损伤或其他并发症情况。 对于老年非瓣膜性心房颤动患者来说，如何在安全有效的前提下采取抗凝治疗措施，成为今后工作的重点。心房颤动患者抗凝治疗的有效性高低主要会根据患者的出血率和禁忌证进行判定，并根据临床情况和患者状态来调整抗凝药物的使用剂量。

通常情况下口服抗凝治疗对于大多数因心房颤动引起的脑卒中都可以起到良好效果，或是全身性栓塞导致的各类疾病问题也可以使用抗凝治疗，在大多数心房颤动患者当中都能起到非常稳定的作用。华法林是香豆素类抗凝剂的一种类型，在体内抑制维生素K 参与的凝血因子Ⅱ、Ⅻ、Ⅸ等在肝脏内部的合成可以有效预防栓塞，是最主要的用于非瓣膜性心房颤动患者的传统抗凝治疗药物，其治疗价值和安全性主要与抗凝强度和稳定性有关。为了减少出血和栓塞事件的发生风险， 在临床中到时会根据患者的INR 数值来调整华法林的口服剂量。虽然华法林抗凝治疗是一种常见的药物治疗措施，但华法林的应用在近年来却受到了一定程度的影响。例如华法林会和药物乙醇或食物产生互相的化学反应，安全窗比较窄，甚至会因此直接影响到凝血指标和出血风险问题，这些风险也直接限制了华法林在临床上的应用频率。 从这一角度分析，华法林代谢基因多态性分布变化可能与疾病风险之间存在关联[12]。 所以华法林抗凝强度的稳定性并不显著，在很多研究当中都证实了华法林使用和患者出血风险之间存在明显的正相关联系。对于高龄老年患者来说，特别是带有出血风险的患者而言，临床医生往往会考虑到患者的实际情况，采取更加保守而谨慎的治疗措施。

该研究结果表明观察组患者的凝血酶时间（99.0±6.5）s、纤维蛋白原（2.2±0.1）g/L 和血浆凝血酶原时间（12.0±1.0）s 均要优于对照组（P＜0.05）；观察组（5.3%）并发症发生率低于对照组（21.1%）（P＜0.05）。说明观察组治疗方案更加安全。 这与江丽华等[13]的研究结果：A 组的并发症发生率 （5.3%） 低于对照组（21.1%）（P＜0.05）类似。 产生数据差异的主要原因在于抗凝药物类型发生了改变。在新型口服抗凝药物出现之后， 患者的抗凝治疗方案可以做出相应调整，此类新型口服抗凝药物和维生素K 拮抗剂不同， 不仅可以达到可预测而稳定的抗凝效果，同时还能避免药物之间发生相互阻碍作用[14]。 例如在该研究当中所使用的利伐沙班作为新一代口服抗凝药，Xa 因子不会对已有的凝血酶活性产生影响，且作为连接凝血活性部位的可逆因子，具有内源性和选择性，抗凝血酶周围会形成分子和血浆凝血酶，而利伐沙班就是Xa 因子直接抑制剂的其中一种[15]。

从选择性的角度来看， 利伐沙班具有抗血栓作用，原因在于竞争性的抑制因子酰胺分解活性，具有抑制凝血酶生成的功能，减少凝血酶在生殖期的爆发现象。 所以该药物用于抗凝治疗时，不仅吸收速度较快且生物利用率非常高，对患者凝血功能不产生严重影响，在老年群体的半衰期约为12 h。 老年患者一般服用药物2 h 之后就可达到相对较高的血药浓度，且空腹过程中药代动力学呈现线性增加。与传统华法林相比，利伐沙班的优势突出，首先是口服药物时的生物利用率非常高，且不会受到患者饮食或生活习惯的严重限制；其次是起效时间非常快，可以通过肾脏、肝脏双代谢方式排出，部分药物会通过粪便排出。最后，利伐沙班抗凝治疗可以获得更加稳定的凝血功能指标，这些优势也让其在抗凝治疗过程中具有明显的地位和发展前景。

综上所述，利伐沙班在用于老年非瓣膜性房颤患者抗凝治疗过程中的有效性和安全性更加突出，患者各项指标趋于稳定，因此在今后可以被作为一种有效的治疗措施。