重组人脑利钠肽、沙库巴曲缬沙坦、托伐普坦序贯治疗高龄射血分数降低的心力衰竭病人的疗效观察

权乾坤 冯建军 李玺 李婉妮 张秀丽 刘春田

心力衰竭(heart failure，HF)是各种心脏疾患的严重表现或晚期阶段，再住院率和死亡率均比较高，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。据报道，2013年美国约有500万HF病人，且每年有55万新发人群[1]。《中国心血管健康与疾病报告2019概要》显示，我国35～74岁人群HF的患病率为0.9%，且随年龄增长患病率显著上升[2-3]。根据LVEF，HF分为射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数中间值的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF)。沙库巴曲缬沙坦、重组人脑利钠肽、托伐普坦是近年国内外指南均推荐用于治疗HF的新型药物[4-6]，然而关于上述药物在高龄病人中应用的报道较少，3种药物联合应用的报道更少。本研究在常规抗HF治疗基础上序贯使用重组人脑利钠肽、沙库巴曲缬沙坦、托伐普坦治疗高龄HFrEF病人，取得满意疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择西安交通大学第二附属医院老年病科2017年12月至2020年8月诊断为HFrEF的高龄病人40例。纳入标准：(1)年龄80～90岁；(2)符合HFrEF诊断标准：有心慌、乏力、气短、呼吸困难、咳嗽、咳痰、恶心、呕吐、腹胀、尿量减少等症状，和(或)伴有肺部啰音、双下肢水肿、心脏杂音、颈静脉充盈、心尖搏动侧移或弥散等体征，LVEF<40%[6-7]；(3)血浆BNP>400 ng/L；(4)NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；(5)胸部X片提示肺淤血、肺水肿、心脏扩大。排除标准：存在沙库巴曲缬沙坦、重组人脑利钠肽、托伐普坦禁忌证(如对上述药物过敏)，心源性休克、SBP<90 mmHg、与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)相关的水肿、遗传性或特发性血管性水肿、胆汁淤积、重度肝功能损害、肝硬化、对口渴不敏感或不能正常反应、低容量性低钠血症等。采用随机化区组法，入组对象按性别分层后依据随机数字表分为常规治疗组和序贯治疗组，每组20例(男女各半)。常规治疗组年龄(85.45±2.86)岁，病程(20.30±4.89)年；序贯治疗组年龄(84.75±2.95)岁，病程(18.75±3.65)年。2组性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 干预方案

1.2.1 常规治疗组：(1)一般性治疗：去除HF诱发因素，调整病人的生活方式：如限钠、低脂饮食、戒烟、营养支持、肥胖者减重、卧床者预防下肢静脉血栓形成等；(2)予以ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、硝酸酯类药物、袢利尿剂、地高辛等常规抗HF药物治疗[8]。

1.2.2 序贯治疗组：在一般性治疗基础上使用重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司，批准文号：国药准字S20050033)，首先按1.5μg/kg剂量予以静脉冲击，冲击时间>1 min，然后按0.0075μg/(kg·min)速度持续静脉泵入72 h，期间监测血压，同时予以托伐普坦(浙江大冢制药有限公司，批准文号：国药准字H20110115)口服7.5 mg，1次/d起始，逐渐加量至15 mg，1次/d。重组人脑利钠肽静脉泵入结束后开始服用沙库巴曲缬沙坦钠片(北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字J20190002)50 mg，2次/d起始，视血压情况逐渐加量至100 mg，2次/d(服用ACEI者需停用ACEI超过48 h)，治疗期间可根据病人病情静脉使用袢利尿剂。

1.3 疗效评价 HF的症状基本控制或心功能提高2级及以上为显效；心功能提高1级但不足2级为有效；心功能提高不足1级为无效，心功能降低1级或以上为恶化[9-10]。

1.4 观察指标 分别于治疗前及治疗10 d后由1名经过培训的医生观察病人的临床表现，进行明尼苏达心衰生活质量问卷表(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire，MLHFQ)评分，测定6 min步行距离(6-minute walking distance，6MWD)；由超声专业医生利用美国GE Vivid E9彩色多普勒超声诊断仪检测病人的LVEF、心排血量(cardiac output，CO)、每搏输出量(stroke volume，SV)。另外，分别于治疗前及治疗3 d、10 d后用含有EDTAK2的真空抗凝管采集病人清晨空腹肘静脉血3 mL，利用贝克曼DXI800全自动免疫分析仪采用双抗体免疫夹心法检测血浆BNP水平；于治疗前及治疗10 d后用含有促凝剂的真空促凝管采集病人清晨空腹肘静脉血3 mL，利用贝克曼AU5800全自动生化分析仪采用离子选择电极法检测血清K+、Na+、Cl-水平，采用尿素酶谷氨酸脱氢酶法检测血清BUN水平，采用肌氨酸氧化酶法检测血清肌酐(SCr)水平，采用CKD-EPI公式计算估算肾小球滤过率(eGFR)。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗10 d后，序贯治疗组总有效率显著高于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较(n，%，n=20)

2.2 2组治疗前后MLHFQ评分及6MWD比较 治疗前，2组MLHFQ评分及6MWD差异无统计学意义(P>0.05)。治疗10 d后，2组MLHFQ评分均较治疗前下降，且序贯治疗组MLHFQ评分显著低于常规治疗组(均P<0.05)；2组6MWD均较治疗前增加，且序贯治疗组6MWD显著远于常规治疗组(均P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后MLHFQ评分及6MWD比较

2.3 2组治疗前后心脏彩色多普勒超声结果比较 治疗前，2组LVEF、CO、SV差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗10 d后，2组病人LVEF、CO、SV均较治疗前有所改善(P<0.05)，且序贯治疗组LVEF、CO、SV均高于常规治疗组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后心脏超声检查结果比较

2.4 2组治疗前后血浆BNP水平比较 治疗前，2组血浆BNP水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗3 d后，常规治疗组血浆BNP水平低于治疗前(P<0.05)，序贯治疗组血浆BNP水平高于治疗前及常规治疗组(均P<0.05)。治疗10 d后，2组血浆BNP水平均显著下降，其中序贯治疗组血浆BNP水平显著低于治疗前及常规治疗组(均P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后血浆BNP水平比较

2.5 2组治疗前后血清电解质水平及肾功能比较 治疗前，2组血清K+、Na+、Cl-、BUN、SCr、eGFR水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗10 d后，常规治疗组的血清K+、Na+水平低于序贯治疗组及治疗前(均P<0.05)，Cl-、BUN、SCr、eGFR水平较治疗前无明显变化(均P>0.05)；序贯治疗组血清K+、Na+、Cl-、BUN、SCr、eGFR水平均较治疗前无明显变化(P>0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后血浆电解质水平及肾功能比较

3 讨论

本研究初步证实了重组人脑利钠肽、沙库巴曲缬沙坦、托伐普坦序贯治疗高龄HFrEF病人的疗效。HF发生时，病人外周循环BNP水平明显升高，这是因为BNP作为一种生理代偿从心房和心室的心肌细胞中释放出来，以对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)[11]。然而BNP这种代偿性增高并不足以改善病情。注射用重组人脑利钠肽是一种人工合成生物制剂，分子量为3464 Da，其关键序列与生理性BNP关键序列相同，故作用机制也与生理性BNP类似，如扩张动静脉、排钠、利尿、抑制RAAS等[12]。然而重组人脑利钠肽的半衰期短，仅为23 min，故其效应维持时间也较短[13]。有研究证实，外周BNP可被中性内肽酶(neprilysin，NEP)水解后从循环中清除[14]。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)，对HF具有双重作用机制，其中的沙库巴曲成分可通过抑制NEP减少外周BNP的降解，缬沙坦成分可通过阻断血管紧张素Ⅱ-1型受体抑制RAAS。目前，沙库巴曲缬沙坦已被国内外临床诊疗指南推荐用于治疗HF[6,15]。本研究在静脉补充外源性重组人脑利钠肽后序贯予以沙库巴曲缬沙坦口服维持治疗，不但可以抑制BNP降解，巩固重组人脑利钠肽的作用，还可以抑制RAAS激活，最大程度发挥抗HF作用。

在HF治疗中，利尿是有效的治疗手段，但使用袢利尿剂常面临低钠、低钾等电解质紊乱风险。重组人脑利钠肽因其具有排钠作用，低钠的发生率也较高[16]。托伐普坦是一种选择性血管加压素V2受体拮抗剂，属排水利尿剂，其通过阻断精氨酸加压素与V2受体结合，增加自由水的排泄、减少细胞内液，达到利尿效果，目前已在临床中用于HF治疗[17]。托伐普坦几乎不影响病人的血钠、血钾及肾功能[18]，不受血浆白蛋白水平的影响[19]，故安全性较高。本研究将托伐普坦应用于高龄HFrEF病人，不但可以加强利尿，还可以减轻重组人脑利钠肽排钠不良反应，避免电解质紊乱，且对肾功能没有影响，病人耐受性良好。

本研究予以高龄HFrEF病人重组人脑利钠肽、沙库巴曲缬沙坦、托伐普坦序贯治疗3 d后，发现病人血浆BNP水平较治疗前升高，而治疗10 d后又明显下降。但既往有研究显示，静脉使用重组人脑利钠肽治疗48 h或72 h后血浆BNP水平较用药前明显下降[20-21]，与本研究结果不一致。推测其原因可能是治疗方案不同，上述研究仅使用重组人脑利钠肽对HF病人进行治疗，而本研究是在外源性补充重组人脑利钠肽后序贯使用沙库巴曲缬沙坦，后者可有效抑制BNP降解，故治疗后血浆BNP水平可短时间升高，但随着病人心功能的纠正，血浆BNP水平逐渐下降。另外，本研究观察的是高龄HF病人，年龄也可能是影响BNP分解代谢的因素之一。有研究用重组人脑利钠肽治疗老年CHF急性加重期病人，同样发现治疗3 d后病人血浆BNP水平升高[22]。未来可通过对比不同年龄及不同药物治疗方案对BNP水平的影响来进一步验证上述问题。

总之，本研究证实重组人脑利钠肽、沙库巴曲缬沙坦、托伐普坦序贯治疗可以优势互补，有效改善高龄HFrEF病人的心功能状况，且病人耐受性良好。