载药微球-TACE 治疗难治性妇科恶性肿瘤肝转移12 例

王惠文， 刘瑞宝， 李晓婧， 何东风

女性恶性肿瘤主要有乳腺癌，宫颈癌，子宫内膜癌及卵巢癌等， 据2018 年全球癌症统计数据报告，这些疾病发病率及死亡率位居前列［1］。 这些疾病严重威胁着广大女性的健康。 肝脏是这些疾病常见的转移部位。 针对手术后复发转移及放化疗失败的难治性妇科恶性肿瘤肝转移患者， 寻找一种安全，有效的治疗手段是临床上迫切需要的。 传统的TACE 在治疗局部肝转移癌患者中取得了一定的疗效［2-4］，但总体效果还有待进一步提高。 近年来，载药微球栓塞（DEB-TACE）在治疗原发性肝癌及结直肠癌肝转移患者中取得了令人满意的疗效［5-10］。 本课题探索DEB-TACE 在治疗难治性妇科恶性肿瘤肝转移患者中的安全性及疗效。

1 材料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析我院2018 年2 月至2019 年5 月收治的妇科恶性肿瘤肝转移患者12 例， 所有患者均为外科手术后或系统放化疗后疾病进展（定义为难治性妇科恶性肿瘤），3 例患者初次发病时出现肝转移，9 例患者在疾病治疗期间出现肝转移。 平均年龄（51.3±9.8）岁。 肿瘤平均直径（4.7±1.9） cm。 原发疾病包括乳腺癌5 例，宫颈癌4 例，卵巢癌2 例，子宫平滑肌肉瘤1 例。 所有患者均有病理学诊断，DEB-TACE 治疗前签署手术知情同意书。 患者一般临床资料见表1。

表1 患者一般临床资料

1.2 方法

1.2.1 术前准备 术前常规行上腹增强CT 或MRI，心电图，血常规，凝血功能，生化检查，体能评分及肝功能评分。

1.2.2 术中操作 选用恒瑞公司的CalliSpheres 载药微球100～300 μm，加载注射用盐酸表柔比星40 mg。术中插管根据病变范围和程度，如为弥漫性分布的病灶，将微导管置于左右肝动脉主干，避开胆囊动脉及肝外供血动脉；如为局限了于肝段及亚段的病灶，应超选择插管。 注射时缓慢推注微球，推注过程中避免微球沉积，使用1 mL 注射器，采用脉冲式注射法。 栓塞终点为3～4 个心动周期对比剂不排空视为完全栓塞，等待5 min 后再次造影，若还存在肿瘤染色，则继续进行栓塞，直到肿瘤染色消失。

1.2.3 术后随访及评估 术后4～6 周进行随访。常规复查上腹增强CT 或MR，血常规，凝血功能，生化检查等。 采用改良实体瘤疗效评价标准mRECIST评估疗效：①完全缓解（CR） 动脉期增强检查所有目标病灶消失。 ②部分缓解（PR） 动脉期增强目标病灶直径总和缩小≥30%。 ③疾病稳定（SD）病灶缩小未达部分缓解或病灶增加未达疾病进展。 ④疾病进展（PD）动脉期增强目标病灶直径总和增加≥20%或出现新病灶。 如完全缓解每2 个月随访1 次；如有病灶残留给予第2 次治疗；如疾病进展，可再次治疗，2 次治疗后疾病评估为不可控制进展，则停止治疗。 病例展示见图1。

图1 治疗经过展示

1.3 统计学分析

采用中文版SPSS17.0 统计学软件。 计算患者平均年龄及平均肿瘤直径，以均值±标准差表示。 统计首次治疗后出现的各级不良反应的例数；统计治疗后3 个月及6 个月达到CR，PR，SD，PD 的例数，计算总缓解率ORR 及疾病控制率DCR。

2 结果

所有患者均完成DEB-TACE 治疗， 平均治疗（2.1±0.8）次（1～3 次）。

2.1 疗效分析

根据改良实体瘤疗效评价（mRECIST）标准，在术后3 个月及6 个月达到CR，PR，SD，PD 分别为（2，7，2，1 例）和（2，6，2，2 例），总缓解率ORR 分别为75%，50%，疾病控制率（DCR）分别为91.7%，83.3%。其中在治疗后3 个月及6 个月时分别有2 例患者达到完全缓解。

2.2 不良反应

根据Common Terminology Criteria For Adverse Events（CTCAE） Version 5.0，常见不良反应为细胞毒性反应、肝功能一过性受损、发热、恶心呕吐及腹痛，不良反应大部分在3 级以下，无严重不良反应及与手术相关的死亡病例。 见（表2）。

表2 治疗后各级不良反应情况 例

3 讨论

据2018 年全球癌症统计数据： 中国癌症新发病例380.4 万例， 占全球癌症新发病例人数的20%以上，其中乳腺癌在女性发病率排名第1，宫颈癌位居第2，以及子宫体癌及卵巢癌发病率都位于前列［1］。这些疾病严重威胁着广大女性的身体健康。肝脏是这些疾病常见的转移部位。 妇科恶性肿瘤出现肝转移，经积极治疗后出现耐药及进展等情况给临床治疗带来更大的困难。 有文献报道针对肝转移灶进行外科手术或局部射频消融等治疗手段可使患者从中获益［11-13］。 然而，不适合外科切除或局部消融治疗的患者，传统的TACE 也为患者提供了一种有效的选择［2-3］。 近年来随着栓塞材料的不断创新，药物洗脱珠栓塞微球给临床治疗带来更好的疗效。 文献报道DEB-TACE 在治疗原发性肝癌及肝转移癌中取得了良好的效果［14-17］。

药代动力学研究证明与传统TACE 相比，DEBTACE 有肝脏局部药物浓度高，持续时间长，而外周血液循环药物浓度低，全身不良反应小等优点。 在治疗原发性肝癌，DEB-TACE 与c-TACE 相比，患者耐受性及短期疗效更好［18-20］。 文献关于转移性肝癌药物洗脱珠治疗的指南，大多针对结直肠癌肝转移患者， 推荐使用加载伊利替康的药物洗脱珠治疗。报道无法手术切除的结直肠癌肝转移患者采用DEB-TACE 治疗可以延长疾病无进展时间和总生存时间。 而且，对伊利替康全身静脉化疗耐药的患者，采用加载伊利替康的DEB-TACE 仍然有效［21］。

Lin 等［22］报道一组乳腺癌肝转移患者给予阿霉素DEB-TACE 治疗，疾病控制率达到83%。 本研究结果证明采用DEB-TACE 治疗妇科恶性肿瘤肝转移患者， 在术后3 个月及6 个月总缓解率ORR 分别为75%，50%， 疾病控制率DCR 分别为91.7%，83.3%，与上述结果基本一致。 其中在治疗后3 个月及6 个月时分别有2 例患者达到完全缓解。 不良事件主要有细胞毒性反应、恶心、呕吐，疼痛，发热，肝功能一过性改变等， 无严重不良事件及死亡病例。有文献报道RFA 在治疗乳腺癌肝转移患者中起到良好的效果［23］。 我们的研究中有3 例患者接受过射频消融治疗， 其中1 例达到完全缓解，2 例部分缓解，提示我们在消融不到的危险区域或未完全坏死的区域联合动脉栓塞治疗可能会使患者获得最大程度的益处。