奥拉帕尼联合紫杉醇、顺铂化疗方案治疗铂敏感复发性卵巢癌的效果

徐才慧，牛爱琴，郭银谋

(商丘市第一人民医院 肿瘤一病区，河南 商丘 476100)

通过初次减瘤术及辅助化疗，多数卵巢癌患者在初次治疗时可获得临床完全缓解，但治疗后复发风险仍较高，预后较差，因此，复发性卵巢癌成为妇科肿瘤医生关注的重点。目前，对于铂敏感复发性卵巢癌(platinum-sensitive recurrent ovarian cancer，PSROC)患者，多给予以顺铂为基础的补救治疗方案，如紫杉醇联合顺铂(paclitaxel and cisplatin，TP)，可有效控制肿瘤进展，但因铂类药物的不良反应可限制该方案的效果，部分患者治疗后效果不佳，需寻找更有效的治疗方案[1]。奥拉帕尼是一种口服聚腺苷二磷酸核糖多聚酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂，可抑制DNA单链修复，促使肿瘤细胞凋亡，增强化疗疗效[2]。但奥拉帕尼联合TP化疗方案在治疗PSROC中的相关研究较少。鉴于此，本研究旨在分析奥拉帕尼联合TP化疗方案治疗PSROC的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月至2021年1月商丘市第一人民医院收治的80例PSROC患者为研究对象，按掷硬币法分为两组，各40例。对照组：年龄38～75岁，平均(52.63±3.22)岁；确诊PSROC时临床分期[3]为Ⅲ期25例，Ⅳ期15例；病理分型为浆液性卵巢癌27例，黏液性卵巢癌10例，其他3例；最大复发病灶直径4.85～6.50 cm，平均(5.70±0.20)cm；复发后伴有腹水7例。观察组：年龄36～70岁，平均(52.57±3.20)岁；确诊PSROC时临床分期为Ⅲ期21例，Ⅳ期19例；病理分型为浆液性卵巢癌24例，黏液性卵巢癌12例，其他4例；最大复发病灶直径4.90～6.50 cm，平均(5.74±0.22)cm；复发后伴有腹水5例。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经商丘市第一人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 选取标准(1)纳入标准：①符合《妇产科学》第9版中相关诊断标准[4]，且肿瘤标志物水平升高，体格检查发现肿块、发生不明原因肠梗阻等；②既往行肿瘤细胞减灭术以及术后以铂类为基础的联合化疗(正规足量)获得完全缓解，停止化疗到复发时间>6个月；③年龄≥18周岁；④预计生存时间>3个月；⑤有可测量实体瘤；⑥签署知情同意书。(2)排除标准：①伴有严重内科基础疾病；②肿瘤晚期恶病质；③伴有血液疾病；④合并其他恶性肿瘤；⑤既往有化疗药物过敏史；⑥因各种原因未完成正规足量化疗；⑦治疗过程中因疾病进展选择其他治疗方案。

1.3 治疗方法

1.3.1对照组 接受TP化疗方案治疗。于患者开始治疗前2周内完善相关临床检查，包括血常规、肝肾功能、电解质等。为预防过敏，患者于化疗前12 h与6 h口服地塞米松片(广西两面针亿康药业股份有限公司，国药准字H45020401)10 mg，治疗前30 min口服茶苯海明片(国药集团武汉中联四药药业有限公司，国药准字H42020433)50 mg，静脉注射西咪替丁(江苏神龙药业有限公司，国药准字H32025552)300 mg。TP化疗方案：第一天静脉滴注紫杉醇(Hospira Australia Pty Ltd，注册证号H20150350)135～175 mg·m-2，静脉滴注3 h；第二天静脉滴注顺铂(Hospira Australia Pty Ltd，注册证号H20140372)75 mg·m-2，分3 d使用，每3周重复1次。用药前2～16 h与给药后6 h内给予充分水疗。21 d为1个治疗周期，治疗2个周期。

1.3.2观察组 在对照组基础上联合奥拉帕尼治疗。化疗期间持续性口服奥拉帕尼胶囊(AstraZeneca AB，批准文号H20180049)，每次200 mg，每日2次。21 d为1个治疗周期，治疗2个周期。

1.4 观察指标(1)近期疗效。治疗2个周期，结束时至少随访4周，采用电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)复查患者盆腔情况。参照实体瘤RECIST 1.0[5]评估患者近期临床效果：①完全缓解(complete response，CR)，即治疗后靶区实体病灶消失，且持续时间>4周；②部分缓解(partial response，PR)，即实体病灶直径之和较基线水平减少≥30%，并维持≥4周；③疾病稳定(stable disease，SD)，即实体病灶径之和较基线水平减小<30%，或增加≤20%，但未出现新病灶；④疾病进展(progressive disease，PD)，即肿瘤最大直径和增加>20%或发现新病灶。临床缓解率(overall response rate，ORR)为CR与PR例数之和与总例数之比；疾病控制率(disease control rate，DCR)为CR、PR与SD例数之和与总例数之比。(2)相关肿瘤标志物：治疗前、治疗2个周期结束时，于清晨(7:00—9:00)采集患者空腹>8 h的外周肘静脉血3 mL左右，置于无菌采集管中，离心分离(速率为3 500 r·min-1，时间为15 min，离心半径为13.5 cm)，收集上清液，采用贝克曼库尔特UniCel DxI 800全自动化学发光仪检测人附睾分泌蛋白(human epididymis protein，HE)4、糖抗原(carbohydrate antigen，CA)125水平，严格按照实验室相关要求进行操作。(3)药物不良反应。治疗期间，参照《临床肿瘤学手册》[6]评估患者骨髓抑制、消化不良、肝肾功能损伤、周围神经中毒等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 近期疗效治疗2个周期时，观察组ORR、DCR均较对照组高(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期疗效比较[n(%)]

2.2 相关肿瘤标志物治疗前，两组血清HE4、CA125水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2个周期时，两组血清HE4、CA125水平均较治疗前降低，且观察组更低(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组相关肿瘤标志物水平比较

2.3 药物不良反应治疗期间，比较两组药物不良反应(骨髓抑制、消化不良、肝肾功能损伤及周围神经中毒发生率)，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组药物不良反应发生情况比较[n(%)]

3 讨论

PSROC治疗时多采用以顺铂为基础的化疗方案，其中TP化疗方案中紫杉醇可促使细胞中微管稳定和聚合，阻断细胞有丝分裂，从而抑制肿瘤生长；顺铂可与DNA结合形成交叉链，破坏DNA结构与功能，抑制DNA复制，进而控制肿瘤增殖进程[7]。该方案是目前治疗PSROC较常用的方案，但患者大多体质较差，耐受性逐步降低，整体化疗效果不理想，因此，选择更有效治疗方案具有必要性。

奥拉帕尼为PARP抑制剂，可在癌细胞DNA损伤基础上进一步阻断细胞碱基切除修复功能，抑制细胞单链复制，导致更多DNA双链断裂，且患者自身修复缺陷促使DNA双链断裂修复无法完成，进而促使癌细胞凋亡[8]。因此，TP化疗方案与奥拉帕尼联合治疗PSROC或可提高近期效果。本研究结果显示，治疗2个周期时，观察组ORR、DCR均高于对照组，可见奥拉帕尼联合TP化疗方案可提高PSROC患者ORR、DCR。分析其原因可能是，PARP存在于大量真核细胞中，且在DNA 修复过程中起关键性作用，而PARP抑制剂可抑制PARP介导的细胞碱基切除修复进程，加剧肿瘤细胞DNA损伤，促使肿瘤细胞凋亡，与TP化疗方案联合作用后可进一步提高抗肿瘤疗效，进而提高ORR、DCR，改善近期疗效[9]。

HE4、CA125是常见的肿瘤标志物，其表达水平越高提示患者病情越重，预后不佳。本研究结果显示，治疗2个周期时，观察组血清HE4、CA125水平均低于对照组，可见，奥拉帕尼联合TP化疗方案治疗PSROC患者可降低血清HE4、CA125水平。分析其原因可能是，奥拉帕尼属于PARP抑制剂，通过抑制基因同源重组缺陷来消灭癌细胞，与TP化疗方案联合可发挥协同作用，最大限度限制肿瘤进展，促使实体瘤进一步缩小，进而降低血清HE4、CA125水平[10]。此外，本研究还发现，两组骨髓抑制、消化不良、肝肾功能损伤及周围神经中毒发生率相似，由此可见，奥拉帕尼联合TP化疗方案治疗PSROC不增加药物不良反应。其原因可能是，奥拉帕尼具有较强的抑制性与专一性，其结构的特异性更易与治疗靶点相结合，不良反应较少[11]。此外，正常细胞组织拥有多条修复断链DNA信号通路，该抑制剂消灭正常细胞组织作用相对较少，减轻免疫功能损伤，不会增加药物不良反应[12]。因此，联合治疗方案不增加PSROC患者药物不良反应。但是目前PARP抑制剂治疗恶性肿瘤的最佳剂量尚无统一标准，仍需进一步探索。临床研究虽然初步证实了PARP抑制剂消灭肿瘤的效果，但其不可能没有毒性作用，因此临床实际运用时还需保持警惕，其安全性还需深入分析。

综上所述，奥拉帕尼联合TP化疗方案治疗PSROC患者可提高近期效果，降低血清HE4、CA125水平，不增加药物不良反应，具有较高的应用价值。