巴豆属二萜化学成分和药理活性研究新进展

杨舜伊 ，袁纯红

（1.昆明工业职业技术学院，云南昆明650302；2.中国科学院新疆理化所植物资源化学重点实验室，新疆乌鲁木齐830011）

巴豆属（Croton）是大戟科一个大属，全球约1300 种，广泛分布于全世界热带、亚热带地区。我国约有21 种，主要分布于南部各省区［1-2］。在民间巴豆属植物的应用非常广泛，其枝叶、根、茎均可入药，味辛，性热，大毒。归胃、大肠、肺经。因其具有通经止痛、消炎退热、祛风活络的功效，多用于骨折、跌打损伤、各种疼痛及消化系统疾病的治疗。但巴豆属植物在临床入药时需谨慎，因为部分巴豆属植物具有毒性，如巴豆、毛叶巴豆等［3］。现代药理研究表明，该属植物具有抗癌活性，这对癌症的治疗和发病机理具有重要意义，因而引起国内外学者对该属植物中的活性成分研究的兴趣。其次，从该属植物中分离得到许多结构独特和新颖的二萜类成分。此前已有几篇该属植物的化学成分和药理活性研究综述报道［4-6］。2019年以来，国内外学者对巴豆属植物的化学成分和药理活性研究进展迅速，不断有新化合物和新骨架被发现。为此，本文就近年巴豆属植物中的二萜化学成分和药理活性研究进行综述。

1 新二萜化学成分

1.1 克罗烷型（Clerodane type）

克罗烷型二萜（化合物1-38）是巴豆属植物中含量最为丰富的一类二萜。该类化合物以萘环为母核结构，C-12位上常连有呋喃环，C-9位的立体构型用来区分克罗烷型和新克罗烷型二萜，克罗烷型二萜的C-9位为R型，而新克罗烷型二萜的C-9位为S型。

表1 巴豆属植物中克罗烷型二萜成分Table 1 Clerodane type diterpenoids isolated from the genus Croton

图1 巴豆属植物中克罗烷型二萜成分Fig.1 Clerodane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.2 哈立烷型（Halimane type）

哈立烷型二萜（化合物39-56）是巴豆属植物中发现较少的一类二萜。该类化合物属于双环二萜，从生物合成途径来看，认为是半日花烷型骨架中的C-20的甲基从C-10位重排到C-9位。

表2 巴豆属植物中哈立烷型二萜成分Table 2 Halimane type diterpenoids isolated from the genus Croton

图2 巴豆属植物中哈立烷型二萜成分Fig.2 Halimane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.3 贝壳杉烷型（Kaurane type）

贝壳杉烷型二萜（化合物57-69）是巴豆属植物中比较丰富的二萜类化合物，该类型为四环二萜，各化合物的结构差别主要在于含氧基团的取代情况不同。该类化合物具有很好的生物活性，特别是对各类癌细胞具有显著的抗癌活性。

图3 巴豆属植物中贝壳杉烷型二萜成分Fig.3 Kaurane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.4 西松烷型（Casbane type）

西松烷型二萜（化合物70-79）是巴豆属植物中发现的较少一类二萜。该类二萜化合物的特点是一个14元环与一个环丙烷骈合在一起而形成。

1.5 松香烷型（Abietane type）

有11 个松香烷型二萜（化合物80-90）从Croton mubango叶中分离得到。该类二萜为三环二萜，它的基本骨架为氢化菲，C-4位存在一个偕二甲基，C-10位为一个甲基，C-13位同时有一个异丙基。

1.6 巴豆烷型（Tigliane type）

巴豆烷型二萜（化合物91-102）是巴豆属植物中数量较多的多环二萜化合物，也是大戟科特征性二萜成分。该类化合物是由一个五元环，一个七元环，一个六元环以及一个三元环骈合在一起而形成。

表4 巴豆属植物中西松烷型二萜成分Table 4 Casbane type diterpenoids isolated from the genus Croton

图4 巴豆属植物中西松烷型二萜成分Fig.4 Casbane type diterpenoids isolated from the genus Croton

表5 巴豆属植物中松香烷型二萜成分Table 5 Abietane type diterpenoids isolated from the genus Croton

表6 巴豆属植物中巴豆烷型二萜成分Table 6 Tigliane type diterpenoids isolated from the genus Cro⁃ton

图5 巴豆属植物中松香烷型二萜成分Fig.5 Abietane type diterpenoids isolated from the genus Croton

图6 巴豆属植物中巴豆烷型二萜成分Fig.6 Tigliane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.7 异右松脂烷型（Isopimarane type）

异右松脂烷型二萜（化合物103-104）在巴豆属植物中相对较少。该类二萜为三环二萜，C-3 位常常被氧化成羟基和羰基，C-15（16）位为碳碳双键。

表7 巴豆属植物中异右松脂烷型二萜成分Table 7 Isopimarane type diterpenoids isolated from the genus Croton

图7 巴豆属植物中异右松脂烷型二萜成分Fig.7 Isopimarane type diterpenoids isolated from the genus Croton

1.8 Trachylobane型和其他类型

Trachylobane 型二萜（化合物105）在巴豆属植物中数量较少。该类二萜为五环二萜，由三个六元环，一个五元环和一个三元环骈合在一起而形成。化合物106结构很新颖，具有6/7/6/5四环骨架结构。无环二萜（化合物107）在巴豆属中极为罕见。

表8 巴豆属植物中trachylobane型和其他类型二萜成分Table 8 Trachylobane and other type diterpenoids isolated from the genus Croton

图8 巴豆属植物中trachylobane型和其他类型二萜成分Fig.8 Trachylobane and other type diterpenoids isolated from the genus Croton

2 药理活性

2.1 抗炎活性

Wang 等从C. crassifolius分离得到的二萜cro⁃halifurane B（40）和crassifolin N 对脂多糖（LPS）诱导的RAW264.7细胞NO 释放具有中等抑制作用，半抑制浓度（IC50）值分别为17.2± 1.3 和23.7± 1.4 μmol/L［20］。Zhang 等从C.crassifolius分离得到的差向异构体 二 萜 3S-methoxyl-teucvin（1）和 3R-methoxylteucvin（2）具有抗炎活性，IC50值分别为 0.82 和 0.54 μmol/L［7］。 Li 等 发 现 二 萜 6S-crotoeurin C（4）和crotoeurin C 能够抑制 LPS 诱导的 RAW264.7 细胞NO 释放，IC50值分别为 1.2 和 1.6 μmol/L［8］。Queiroz等测定了C.floribundus中的5个二萜的抗炎活性，研究表明，croflorins A-D（7-10）和3α-hydroxy-5，10-didehydrochiliolide 具有抑制LPS 诱导的RAW264.7细胞的NO 产生，其IC50值分别为28.52 ± 2.21、40.26± 2.79、25.47 ± 2.16、35.78 ± 2.93 和 40.58 ± 4.78 μmol/L［10］。Somteds等发现crotonolide K（36）、furocr⁃otinsulolide A acetate（37）、15，16-epoxy-3β-hy⁃droxy-5（10），13（16），14-ent-halimatriene-17，（12S）-olide、crotonolide F 和 3β，4β：15，16-diepoxy-13（16），14-clerodadiene 具 有 抑 制 LPS 诱 导 的RAW264.7 细胞的 NO 产生，其 IC50值范围为（31.99~ 48.85）μmol/L，其抑制活性明显高于标准药物吲哚美辛和地塞米松［19］。Ye等从C.crassifolius分离得到的二萜（3S，4S，6S，8R，9R，12S）-3-acetoxy-18-methoxycarbonyl-6， 19： 15， 16-diepoxy-halim-5（10），13（16），14-triene-20，12-olide（56）对 LPS 诱导的RAW264.7细胞NO 释放具有中等抑制作用，半抑制浓度（IC50）值为25.8 ± 0.9 μmol/L［9］。

2.2 细胞毒活性

新化合物crassifolius P（5）和crassifolius Q（17）对A549 和Hela 具有明显的细胞毒活性，IC50值为（20.43±1.18~25.72±1.32）μmol/L。同时，这两种新化合物对正常细胞都显示出低毒性，IC50值高达100 μmol/L［2］。Zou 等研究 发 现 crocleropenes A-B（11-12）对MCF-7肿瘤细胞株具有微弱的细胞毒活性，其IC50值分别为35.8和40.2 μmol/L［11］。Fan等从越南巴豆分离得到的crokonoid A（106）对A-549（肺癌）、HL-60（急性白血病）肿瘤细胞株具有明显的细胞毒活性，其 IC50值分别为 1.24 ± 0.56 和 1.92 ± 0.6 μmol/L［21］。Udomthawee 等发现 crotonmekongenin A（67）对 FaDu、HT-29 和 SH-SY5Y 肿瘤细胞株具有细胞毒性，其半数有效量（ED50）分别为0.48、0.63 和0.45 μg/mL［22］。Maslovskaya 等发现 EBC-180，EBC-181和EBC-220（75）对HeLa（宫颈癌）细胞株具有明显的抑制作用，其 IC50值为 2.5~8μmol/L［24］。Cui 等从C. damayeshu中分离得到的二萜crodamoid H（100）、crodamoid I（101）和 4α-deoxyphorbol-12-ti⁃glate-13-isobutyrate 对 A-549（肺癌）、HL-60（急性白血病）肿瘤细胞株具有细胞毒活性，其IC50值为0.9 ~ 2.4μmol/L，特别是crodamoid H 显示选择性活性，与阿霉素对A549细胞株的活性相当［27］。

2.3 抗利什曼原虫活性

Novello 等［13］对从C.echioides分离得到的 6 个克罗烷二萜进行体外抗利什曼原虫活性实验，结果表明 methyl-15，16-epoxy-3，13（16），14-neo-cleroda⁃trien-17，18-dicarboxylate（15）nasimalun B 和 hard⁃wickiic acid methyl esther 具有抗利什曼原虫活性，IC50值 分 别 为 40.0 ± 0.7、10.3 ± 1.3、8.3 ± 2.8 μmol/L。

3 结论与展望

巴豆属植物种类、分布广、资源丰富，其中许多种在民间具有悠久的用药史，目前仅对其中少数植物进行了深入研究，该属植物的化学成分和药理活性研究还具有很大的空间。同时，该属主要的活性成分为二萜类，药理研究表明二萜类化合物具有很好的抗癌和抗炎活性，为进一步开发天然安全有效的抗癌和抗炎药物具有重要价值。其次，国内外学者对二萜的活性研究较多，但是未见相关构效研究报道，进一步阐明结构与药效之间的关系，可以为科研工作者人为的、有目的的进行化学结构改造，为更快地寻找活性单体化合物提供依据，以期为进一步开发新型药物提供先导化合物。