胰岛素抵抗影响多囊卵巢综合征发病及机制的研究进展

吴亚妹，马宁，黄兹宝，张璐，张勇，张小坡，卢伟英*

(1.海南省妇女儿童医学中心，海口 570206；2.海南医学院药学院，海口 571199)

多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女常见的一种内分泌疾病，发病率为6%～10%[1]。PCOS的临床表现具有多样性和异质性，是以高雄激素血症、排卵障碍、胰岛素抵抗(IR)为主要特征的内分泌及代谢紊乱综合征[2-3]。PCOS的诊断标准为：(1)稀发排卵或无排卵；(2)高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症的生化表现；(3)卵巢多囊性改变，包括一侧或双侧卵巢直径2 mm～9 mm的卵泡≥12个，卵巢体积≥10 ml，具备以上3条中的2条且无其他高雄激素病因，如库欣综合征、先天性肾上腺皮质增生、可以分泌雄激素的肿瘤，即可确诊为PCOS[4]。

PCOS是导致排卵障碍性不孕的最常见原因，80%排卵障碍性不孕是由PCOS引起的，而且约90%PCOS患者不孕[5]。目前，尚不清楚PCOS的确切发病机制。存在IR的PCOS患者占比高达50%～70%[6]。1980年，Burghen等[7]首次提出IR参与PCOS发生的病理过程。患者表现出IR时常伴有高胰岛素血症，与此同时，IR还会引起机体代谢异常，使高血脂、高血糖、高血压、心血管疾病、Ⅱ型糖尿病等慢性代谢性疾病的患病风险显著增加[8]。在生殖方面，PCOS伴IR患者的排卵障碍、无排卵和流产的发生率显著升高，受孕率显著降低，妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等并发症发生风险显著增高[9]。因此，本文对胰岛素相关信号传导通路对IR的发生机制、其对PCOS患者的影响以及PCOS合并IR的治疗方案进行综述。

一、PCOS患者IR的发生机制

PCOS发生发展的影响因素很多，其中IR、下丘脑-垂体-性腺轴功能失调及卵巢分泌异常等与PCOS的发病密切相关。胰岛素通过刺激外周组织靶细胞，如脂肪细胞、骨骼肌细胞和心肌细胞等摄取葡萄糖，及抑制肝脏进行糖异生来调节机体中葡萄糖的动态平衡[10]。IR是指外周组织对胰岛素敏感性下降，导致外周组织对葡萄糖的利用障碍。为调节机体血糖水平，机体会代偿性分泌胰岛素，导致血液胰岛素水平过高，即高胰岛素血症。

胰岛素主要通过胰岛素受体发挥作用。胰岛素水平升高可以引起胰岛素受体发生构象变化，激活酪氨酸酶，使受体中的酪氨酸磷酸化，产生两条胰岛素相关信号传导通路。一条是磷脂酰肌醇-3-磷酸激酶(PI3K)和蛋白激酶B(AKT)通路[11]，当PI3K被激活，引起4，5-二磷酸磷脂酰肌醇和膜磷脂磷酸化，从而激活3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶，将细胞内葡萄糖转运子(GLUT)，主要是GLUT4通过转运蛋白转移至细胞膜，与细胞膜融合，发挥跨膜转运葡萄糖的作用[12-13]，从而影响机体的糖代谢；另一条是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，包括丝氨酸/苏氨酸、蛋白激酶(Raf)、MAPK和细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)-1或ERK-2，通过激活MAPK，进一步磷酸化胰岛素受体底物(IRS)，磷酸化后的IRS作用于ERK，从而促进细胞有丝分裂、增殖及分化[14]。

在细胞水平，胰岛素信号通过胰岛素受体向下传导，并作用于胰岛素的终末底物，此过程包括细胞代谢的多个方面，任何一个环节出现异常都会引发IR。因此，IR可以分为受体前IR、受体IR和受体后IR。受体前和受体IR产生机制是基因突变引起的胰岛素结构发生改变、胰岛素受体数目变少和亲和力降低等。受体后IR则指胰岛素与相应受体作用后，在信号向细胞内传递过程中出现异常，从而引发一系列代谢异常。

多数PCOS患者为受体后IR。Mor等[15]研究显示，PCOS伴IR患者的胰岛素受体酪氨酸磷酸化程度显著低于PCOS不伴IR患者，这表明PCOS伴IR患者存在自身胰岛素受体磷酸化的缺陷。有研究表明，50% PCOS患者皮下脂肪细胞的丝氨酸受体上调，磷酸化酪氨酸受体下调，胰岛素信号传导停止，由此可见，丝氨酸受体水平与磷酸化酪氨酸受体水平均与IR密切相关，参与了IR的产生[16]。PCOS伴IR患者卵巢细胞中的衔接蛋白(Lnk)表达水平显著高于正常患者卵巢细胞，Lnk能够抑制与胰岛素信号通路相关的关键蛋白激酶PI3K、AKT和MAPK-ERK的活性，降低外周组织对胰岛素的敏感性，从而造成IR，引起糖代谢异常[17]。另外，由于PCOS患者肝脏对胰岛素的敏感性下降，导致激素敏感的脂肪酶活性降低，血中游离脂肪酸增多，脂肪合成变少，从而激活蛋白激酶C，促进IRS丝氨酸磷酸化，减少酪氨酸磷酸化，从而影响PI3K途径[18]。因此，在PCOS患者中发生的IR主要是由胰岛素受体后信号传导过程异常引起的。

二、IR对PCOS患者卵巢功能的影响

PCOS患者常有排卵障碍或无排卵的症状。正常人卵泡发育都要经过募集、选择、优势化、排卵等一系列过程。在这一过程中，生理浓度的胰岛素水平可促进颗粒细胞增殖，而颗粒细胞的葡萄糖代谢可以为卵母细胞的发育提供能量，从而调节卵泡发育。另外，胰岛素信号通路会影响卵巢生理功能、卵母细胞的发育质量及排卵过程[19]。超生理剂量的胰岛素会导致PCOS患者类固醇水平异常、颗粒细胞分化杂乱，最终导致卵泡生长停滞[20]。Belani等[21]研究显示，PCOS伴IR患者的颗粒细胞中类固醇激素合成的一些关键酶，如类固醇生成快速调节因子(StAR)、17α羟化酶和17，20-裂解酶(CYP17)、17β羟化酶(17β-HSD)等表达显著下调，雌激素和孕激素水平降低，卵泡发育障碍。另有研究发现体外添加胰岛素，形成的高胰岛素水平环境会使卵巢颗粒细胞的芳香化酶活性下降、FSH受体表达减少，雌激素生成减少，导致颗粒细胞对于FSH敏感性下降，造成卵泡发育障碍[22]。高水平的胰岛素与卵泡膜细胞表面的胰岛素受体相结合，促进雄激素分泌，雄激素直接作用于卵母细胞，阻碍卵泡的发育，造成卵泡闭锁或黄体功能不全。

研究发现，与正常人及PCOS不伴IR患者相比，PCOS伴IR患者颗粒细胞的胰岛素受体(INSR)基因和PI3K表达水平显著下降[23]。此外，FSH能够诱导正常人颗粒细胞上的IRS-2表达，促使PI3K/AKT信号通路激活，但不能诱导PCOS患者颗粒细胞上的IRS-2表达，导致PI3K/AKT信号传导通路活性降低，INSR酪氨酸自身磷酸化水平降低，胰岛素调节糖代谢的信号变弱，引发卵巢局部的代谢紊乱[24]。另外，PCOS患者卵巢局部PI3K-AKT通路被抑制，会使卵母细胞中线粒体酶活性下降，损害颗粒细胞线粒体功能，最终导致卵母细胞质量下降[25]。

三、IR对PCOS患者子宫内膜的影响

子宫内膜作为能量代谢的器官之一，其有介导胰岛素传导的作用[26]。PCOS患者内分泌代谢异常，可能会影响子宫内膜的功能和微环境，增加子宫内膜增生和子宫内膜癌等并发症的风险[27]。子宫内膜容受性是指子宫内膜对胚胎的接受能力，受激素水平和细胞因子等的影响。正常生理条件下，葡萄糖水平对胚胎植入前子宫内膜能量代谢的内稳态，尤其是对子宫内膜蜕膜化过程都起着重要的调节作用，而子宫内膜蜕膜化对稳定胚胎的植入及妊娠起到至关重要作用[28]。因此，葡萄糖利用障碍可阻碍子宫内膜蜕膜化。研究表明，IR会引起PCOS患者子宫内葡萄糖转运子4(GLUT4)表达降低，导致葡萄糖摄取量降低，子宫内膜对葡萄糖的利用减少，使子宫内膜蜕膜化过程、胚胎植入及胚胎发育受到影响[29]。另外，GLUT1在大多数细胞表面和内部都有表达，主要负责细胞的基础葡萄糖摄取和储存。子宫内膜间质细胞中GLUT1 mRNA的水平高于其他葡萄糖转运蛋白，对子宫内膜间质细胞的蜕膜化至关重要，当PCOS患者IR状态得到改善时，子宫内膜的GLUT1 mRNA表达上调，子宫内膜的基础葡萄糖摄取和子宫内膜功能也得到改善[30]。胰岛素样生长因子结合蛋白-1(IGFBP-1)是分布在子宫内膜中的一种蛋白质，是子宫内膜蜕膜化过程的标志分子之一，在胚胎着床期间发挥重要作用。研究表明，高浓度胰岛素可以调控MAPK通路，下调IGFBP-1的表达，导致游离的胰岛素样生长因子(IGF)-1升高，抑制子宫内膜成熟，从而导致PCOS患者内膜间质细胞蜕膜化不良及容受性下降[31]。

PCOS患者常伴有子宫内膜癌和子宫内膜增生。研究显示，IR可降低性激素结合球蛋白(SHGB)水平，引起雌激素水平的升高，子宫内膜持续受到雌激素的刺激，出现增生性改变，因此IR是PCOS患者子宫内膜增生表现异常中的一个关键因素[32]。胰岛素还可通过促进代谢调控和有丝分裂作用影响子宫内膜中胰岛素作用的关键蛋白的表达或磷酸化，诱导子宫内膜过度增生[33]。研究表明，INSR在子宫内膜的表达量与血清胰岛素水平呈正相关，PCOS伴IR及子宫内膜癌患者的子宫内膜中INSR和其亚型的mRNA表达水平显著增加，从而引起子宫内膜中的增殖细胞显著增加、分裂间期(S期)细胞的比例提高[34]。

四、IR对PCOS患者糖代谢及以及心血管的影响

受IR的影响，PCOS患者常会出现代谢性疾病和心血管疾病。胰岛素与血管内皮细胞上的INSR结合，可以提高内皮源性一氧化氮合酶活性，促进血管舒张。胰岛素含量增多，引起高胰岛素血症，直接造成血管平滑肌细胞和血管内皮细胞肥大，并且与IR协同作用，促进内皮素-1的产生，加剧内皮功能障碍，增加心血管疾病的风险[35]。PCOS伴IR患者的胰岛β细胞功能受损，使得肝脏糖异生合成的葡萄糖和脂肪组织释放的脂肪酸增加，引起糖耐量受损；若IR情况加重，β细胞功能会持续减退甚至衰竭，最终导致糖尿病形成。

五、PCOS伴IR患者的治疗

PCOS伴IR患者多选择调节饮食和合理运动的治疗方案。限制热量饮食和体育锻炼可显著降低PCOS患者体重，摄入热量越少，PCOS的改善越显著。田润芝[36]以26例肥胖型 PCOS 合并IR患者(其中有6人因在治疗期间难以坚持或体重反弹退出实验组，最后实验组20人)做为实验组，进行单纯减重，采用严格的高蛋白、低血糖指数食物饮食以及生活方式调整，对照组为40例肥胖型PCOS合并IR患者，给予二甲双胍联合达英-35治疗，观察随访4个月，发现实验组(减重组)患者治疗后IR程度、血脂水平、血糖水平均下降，效果显著优于对照组，最终得出结论生活方式的改变(通过合理的健康指导饮食、运动)比二甲双胍联合达英-35治疗更能减轻体重，在改善IR和血脂代谢方面，均优于药物治疗。因此，减轻患者体重、增强运动及调整生活方式是改善PCOS患者IR的首选治疗手段[37]。

胰岛素增敏剂主要通过增加外周组织对胰岛素的敏感度，减少体内胰岛素及雄激素水平，改善生殖功能，降低代谢性疾病的发病风险。目前较常见的胰岛素增敏剂有二甲双胍、吡格列酮等传统药物，以及肌醇、N-乙酰半胱氨酸等新型药物。而二甲双胍是临床药物治疗PCOS合并IR最常用的胰岛素增敏剂，主要通过降低IRS磷酸化、激活PIK3途径、抑制糖异生作用，减少糖原生成，或者通过激活MAPK途径、促进胰岛β细胞分泌胰岛素，减少葡萄糖和脂肪生成、加速糖酵解，从而改善PCOS患者的IR，降低血中胰岛素和雄激素的量，使患者恢复月经周期以及排卵得到改善[38]。吡格列酮属于噻唑烷二酮类，可作用于人体过氧化物酶体增殖物激活受体γ，提升外周组织对胰岛素的敏感性，进而改善IR。此外，肌醇是一种新型的胰岛素增敏剂，是胰岛素第二信使肌醇三磷酸的前体，可增强胰岛素功能，减少胰岛素分泌。而N-乙酰半胱氨酸主要通过降低PCOS伴IR患者体内炎症因子的水平，改善氧化应激损伤，增强胰岛素功能，从而提高外周组织对胰岛素的敏感性。

近年来，临床医师越来越青睐于用中药疗法治疗PCOS患者的IR。黄连素与二甲双胍相比，治疗效果相似，但胃肠道不良反应少，在治疗PCOS方面已经得到广泛关注。黄连素与二甲双胍的作用机制很相似，均可通过激活MAPK提高胰岛素敏感性。何淑霞等[39]研究发现，黄连素可以使大鼠空腹胰岛素、空腹血糖及胰岛素指数下降，同时降低性激素水平。另外，吴薇[40]根据IR型PCOS患者多数存在脾肾亏虚、浊毒内阻的中医病机特点，运用补肾健脾祛浊法对PCOS患者进行干预，并以达英-35联合二甲双胍为对照，发现中医补肾健脾祛浊法可以改善IR型PCOS患者的性激素水平及IR程度，治疗效果优于单纯使用西药。

综上所述，IR在PCOS患者卵巢功能、子宫内膜及糖脂代谢中起到重要的调节作用，是引起育龄女性不孕的重要原因之一。除此之外，PCOS伴IR还有诱发糖尿病等并发症的风险。因此，通过调节胰岛素信号传导过程，治疗PCOS患者的IR是不错的选择。目前胰岛素增敏剂二甲双胍作为常用药物，治疗效果理想，但易造成严重胃肠道不良反应，较多患者不能长期使用。而黄连素胃肠道不良反应较少，效果显著。但长期服用是否存在潜在风险，仍待进一步的研究。通过改善IR治疗PCOS的新型药物研发是亟待研究的方向。