藜芦属植物化学成分和药理作用的研究进展

成孟华，饶高雄

云南中医药大学，云南 昆明 650500

百合科（Liliaceae）藜芦属VeratrumL.植物广泛分布于北温带地区，《中国植物志》记载我国有13种1变种[1]。此后，陈世忠等[2]于1991年报道发现南川藜芦V.nanchuanS.Z.Chen et G.J.Xu和贡山藜芦V.gongshanenseS.Z.Chen et G.J.Xu 2个新种。藜芦属植物以其生物活性显著而受到研究关注。藜芦属植物在我国多作为中草药使用，《神农本草经》记载藜芦“主蛊毒，咳逆，泄痢，肠澼，头疡，疥瘙。恶疮，杀诸虫毒，去死肌”[3]；披麻草是云南白药的组方药物[4]。现代研究表明藜芦属植物成分具有降血压、抗血小板聚集和抗血栓形成、抗炎和镇痛、抗肿瘤等药理作用。本文对近年来藜芦属植物化学成分和药理作用的研究进展进行综述，以期为该属植物的研究和开发利用提供参考。

1 化学成分

从藜芦属植物中分离得到的次生代谢产物有349个，主要是甾体生物碱类、茋类和黄酮类成分，这3类成分是藜芦属植物中化合物数量最多、总含量最高的生物活性物质，其中的甾体生物碱类又以数量多、活性强而成为藜芦属植物最具代表性的活性物质。除了上述3类主要成分之外，藜芦属植物中还存在香豆素类、木脂素类、植物甾醇类和脂肪酸类等其他成分。

1.1 甾体生物碱类

甾体生物碱是藜芦属的主要生物活性成分，从藜芦属中分离得到的甾体生物碱类化合物主要包括西藜芦碱类、介藜芦碱类、藜芦胺类、维藜芦碱类和茄啶碱类化合物。

1.1.1 西藜芦碱类 西藜芦碱类是藜芦属中最重要的一类化学成分，属于异胆甾烷类生物碱，是异甾核和喹诺里西啶骈合而成的杂环骨架六环化合物。目前已从藜芦属植物中分离纯化得到64个西藜芦碱类化合物（1～64），植物来源见表1、化学结构见图1。此类成分多具有显著的生物活性，如化合物41、42对小鼠白血病L1210细胞和人表皮癌KB细胞有细胞毒活性[25]。

表1 藜芦属植物中的西藜芦碱类生物碱Table 1 Cevanine type alkaloids in plants from Veratrum

续表1

图1 藜芦属植物中西藜芦碱类生物碱的化学结构Fig.1 Chemical structures of cevanine type alkaloids in plants from Veratrum

1.1.2 介藜芦碱类 介藜芦碱也是一类具有异甾核结构，且五元环（C环）和六元环（D环）异位的六环生物碱类成分，结构特点是E环断裂后又在C17和C23之间形成氧桥重组为二氢呋喃五元环，且与D环以螺环模式连接。目前已从藜芦属植物中分离得到30个介藜芦碱类化合物（65～94），植物来源见表2、化学结构见图2。此类成分多具有显著的生物活性，如化合物77、93对人神经胶质瘤SF188细胞具有细胞毒活性[42]。

1.1.3 藜芦胺类 藜芦胺类生物碱与介藜芦碱类似，结构特点是E环断裂后在C17和C23之间没有形成氧桥，没有重构E环。目前已从藜芦属植物中分离得到29个藜芦胺类化合物（95～123），植物来源见表3、化学结构见图3。虽然此类生物碱数量不多，但往往是含量最多的一类生物碱。

1.1.4 维藜芦碱类 维藜芦碱类生物碱与藜芦胺类结构类似，不存在E环，但F环围绕氮杂环的氮原子有各种结构变化，且大多在C5和C6之间有双键。目前已从藜芦属植物分离得到47个维藜芦碱类化合物（124～170），植物来源见表4，化学结构见图4。此类成分多具有显著的生物活性，如化合物137～139对Hedgehog通路具有抑制活性[48]，化合物154、155对人原髓细胞白血病HL-60细胞、人肝癌SMMC-7721细胞、人肺腺癌A-549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞和人结肠癌SW480细胞均具有细胞毒活性[47]。

表2 藜芦属植物中的介藜芦碱类生物碱Table 2 Jervine type alkaloids in plants from Veratrum

图2 藜芦属植物中介藜芦碱类生物碱的化学结构Fig.2 Chemical structures of jervine type alkaloids in plants from Veratrum

表3 藜芦属植物中的藜芦胺类生物碱Table 3 Veratramine type alkaloids in plants from Veratrum

图3 藜芦属植物中藜芦胺类生物碱的化学结构Fig.3 Chemical structures of veratramine type alkaloids in plants from Veratrum

表4 藜芦属植物中的维藜芦碱类生物碱Table 4 Verazine from type alkaloids in plants from Veratrum

续表4

图4 藜芦属植物中维藜芦碱类生物碱的化学结构Fig.4 Chemical structures of verazine type alkaloids in plants from Veratrum

1.1.5 茄啶碱类 茄啶碱属于胆甾烷类生物碱，五元环（D环）和六元环（C环）正常排列，具有胆甾烷与吲哚里西啶骈合而成六环骨架。目前已从藜芦属植物中分离得到9个茄啶碱类化合物（171～179），植物来源见表5、化学结构见图5。此类生物碱数量不多，但往往是含量较多的一类生物碱。

1.1.6 其他类生物碱 除了上述5类主要的代表性生物碱成分之外，藜芦属植物中也存在少数其他类型的生物碱化合物，化学结构见图6。从毛叶藜芦中分离得到吲哚生物碱neoechinulin A（180）和吡咯生物碱acortatarins A（181）[55]，从兴安藜芦中分离得到秋水仙碱（182）、钩吻素子（183）[11,81]，从藜芦中分离得到藜芦喹诺里西丁碱（184）和烟酸（185）[5]，从乌苏里藜芦里面分到橙黄胡椒酰胺（186）和刺孢麹霉碱（187）[82-83]。

表5 藜芦属植物中的茄啶碱类生物碱Table 5 Solanidine type alkaloids in plants from Veratrum

图5 藜芦属植物中茄啶碱类生物碱的化学结构Fig.5 Chemical structures of solanidine type alkaloids in plants from Veratrum

图6 藜芦属植物中其他类生物碱的化学结构Fig.6 Chemical structures of other alkaloids in plants from Veratrum

1.2 茋类

茋类是具有二苯乙烯基本母核的一类酚性成分，按其结构可分为二苯乙烯类、二苯乙基类和菲类[84]。目前已从藜芦属植物中分离得到31个茋类化合物（188～218），植物来源见表6、化学结构见图7。此类成分因为普遍存在较多的酚羟基而具有很强的抗氧化活性，典型代表是白藜芦醇（190）及其类似物。

表6 藜芦属植物中的茋类化合物Table 6 Stilbenes type compounds in plants from Veratrum

图7 藜芦属植物中茋类化合物的化学结构Fig.7 Chemical structures of stilbenes in plants from Veratrum

1.3 黄酮类

黄酮类是藜芦属植物中除了茋类成分之外的另一类酚性成分，目前已经从藜芦属植物中分离得到46个黄酮类化合物（219～264），其植物来源见表7、化学结构见图8。此类成分具有多方面的生物活性，如化合物252对人肝癌HepG-2细胞、MCF-7细胞和人肺腺癌A549细胞具有细胞毒作用[92]。

表7 藜芦属植物中的黄酮类化合物Table 7 Flavonoids in plants from Veratrum

图8 藜芦属植物中黄酮类化合物的化学结构Fig.8 Chemical structures of flavonoids in plants from Veratrum

1.4 其他成分

除了上述主要类型的化学成分外，藜芦属植物中还含有脂肪酸类、植物甾醇类、木脂素类、二肽类、五环三萜类和香豆素类化合物等其他成分（265～325），植物来源见表8。但这些成分大多是高等植物中普遍含有的一般成分。

表8 藜芦属植物中的其他类成分Table 8 Other constituents in plants from Veratrum

续表8

2 药理活性

现代研究表明藜芦属植物成分具有降血压、抗血小板聚集和抗血栓形成、抗炎和镇痛、抗肿瘤等药理作用。

2.1 降血压

甾体生物碱为藜芦属植物中最早发现具有降血压活性的药物。李淑媛等[103]研究发现盐酸乌苏里藜芦碱1 μg/kg可使受试动物的血压、左室内压、左室内压变化速率、左室作功指数、心肌耗氧指数发生显著降低（P＜0.01），盐酸乌苏里藜芦碱3 μg/kg使CO明显减少（P＜0.05）。提示盐酸藜芦碱的降血压作用主要是通过扩张血管、降低心脏负荷来实现的，有效剂量的降血压作用持续时间可达30 min以上。Li等[104]通过采用免疫细胞化学定量方法观察乌苏里藜芦30 μg/kg能增强肾性高血压大鼠（rebal hypertensive rats，RHA）脑内的C1、C2、A5区儿茶酚胺能神经元的活性，发挥其降血压作用。李伟等[105]通过椎动脉和股静脉给药，发现黑藜芦生物碱对血压无明显影响，发现其降血压作用部位不在中枢。

2.2 抗血小板聚集和抗血栓形成

脑卒中和冠心病是比较常见的慢性疾病，对生活和工作有重大影响，严重者会导致死亡，目前无法根治，只能控制，因此开发治疗脑卒中和冠心病的药物刻不容缓。Dai等[89]在兴安藜芦里面分离得到6个茋类化合物（206～210），对花生四烯酸诱导的血小板聚集具有明显的抑制作用，化合物206显示出较强的血小板聚集活性，半数抑制浓度（half inhibit concentration，IC50）值为383.6 μmol/L。Tang等[106]发现兴安藜芦里面的化合物17对花生四烯酸诱导的血小板聚集有显著的抑制作用，剂量为100 μmol/L时，抑制率为92.0%。

潘平等[107]研究发现乌苏里藜芦中的化合物32具有较强的抗动脉、静脉血栓形成作用，作用机制与化合物32抗血小板作用和抗凝作用有关。韩国柱等[108]研究表明iv乌苏里藜芦碱7.2～42.9 μg/kg导致血管阻塞时间显著延长，且具有明显的剂量相关性，乌苏里藜芦碱30 μg/kg产生的抗动脉血栓形成作用与赖氨匹林18.0 mg/kg的作用相当。杨静娴等[109]研究表明iv乌苏里藜芦碱15、30、45 μg/kg可显著降低血小板聚集率，使血浆血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）水平降低，前列腺素I2（prostacyclin I2，PGI2）水平升高，其机制可能与升高血浆PGI2/TXA2有关。王世盛等[110]研究表明乌苏里藜芦中分离得到的甾体生物碱乌苏瑞宁（10）3.44 μg/kg时抑制率为34.35%，高于阳性对照药赖安匹林的抑制率（23.06%）。

2.3 抗炎和镇痛

李琼[50]首次报道了大理藜芦中介黎芦碱类生物碱具有抗炎和镇痛性能。周世清等[111]发现一粒止痛丹在安全剂量下能提高对热刺激的痛阂，对醋酸所致的扭体反应亦有明显的抑制作用。

2.4 抗肿瘤

抗肿瘤药物开发一直是人们所关注的健康问题，同时也是一个难点，寻找新途径、新思路研发抗肿瘤药物至关重要。甾体类生物碱是藜芦属植物抗肿瘤活性的主要成分，近年来成为抗肿瘤药物的研发热点。

Tang等[106]研究发现在小鼠胚胎细胞NIH/3T3中，化合物13、82、95能显著抑制Hedgehog通路；化合物82对小鼠人胰腺癌PANC-1细胞肿瘤的生长具有较强的抑制作用，在5.0、15.0、50.0 mg/kg剂量下，抑制率分别为40.64%、44.37%、46.77%。Gao等[48]研究结果显示，化合物139、168对Hedgehog通路有较强的抑制活性，这些活性生物碱可能是治疗各种癌症Hedgehog通路的抑制剂。Christov等[59]通过对人MDR1基因转染的小鼠淋巴瘤细胞进行测试，发现化合物27、129、136具有较强的抗增殖活性，IC50分别为21.76、22.69、20.76 μg/mL。汤建[11]对兴安藜芦总提取物、总生物碱及单体化合物抑制肿瘤细胞增生的活性研究及体内抗肿瘤活性研究证明，藜芦中的化合物86、95具有较强的肿瘤细胞毒活性，对A-549细胞、PANC-1细胞、人肝癌QGY-7703细胞、人T细胞白血病6TCEM细胞有显著肿瘤细胞毒活性，对4种肿瘤细胞的IC50分别为17.71、18.16、34.00、14.94 μg/mL和13.47、12.35、35.35、12.51 μg/mL，化合物95在质量浓度为3.125 μg/mL时仍然具有活性。推测介芬胺类生物碱可能是藜芦抗肿瘤活性的物质基础。

3 结语和展望

藜芦作为我国传统中药配伍“十八反”里重要的内容之一，藜芦属多种植物在我国民间均入药。本属植物化学成分十分丰富，主要有甾体生物碱类、茋类、黄酮类、脂酸类、酚酸类、甾醇类、木脂素类、苯丙呋喃类、噢哢类衍生物、五环三萜类以及香豆素类化合物[112]，具有降血压、抗血小板聚集和抗血栓形成、抗炎和镇痛、抗肿瘤等作用。

藜芦属植物作为一个有生物活性，但是又具有强烈毒性的植物，有上千年的用药历史，尽管国内外对藜芦属的化学成分和药理活性做了大量研究，但仍有不足；现阶段对藜芦属植物的研究主要集中在藜芦全药和提取物，单体化合物的活性报道很少，多数药理活性发挥作用的机制尚不明确，在其药理作用机制尚未明确的条件下，如何合理开发利用其药用价值尤其重要。由于其毒性强烈，这意味着产生药效的同时也会产生毒副作用，限制了其大量开发利用，因此增效减毒、存效减毒是藜芦作为药物能否被广泛接受的关键。在藜芦属的研究上面还有一些种南川藜芦、贡山藜芦、小花藜芦V.micranthumWang et Tang、总状藜芦V.nigrumvar.paniculatumY.Ren等在化学成分及药理活性方面的研究比较薄弱。随着大健康产业的开发，对藜芦属植物的活性成分需要进行深入、系统的研究，以便更好地开发藜芦属的资源。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突