慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者发生感染和急性肾损伤危险因素分析*

陈丹丹，龙志达，黄顺东，王文虎，尹明红，李忠斌

肝功能衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍、黄疸、腹水和肝性脑病等为主要表现的一组临床症候群。根据组织病理学特征和病情发展速度，肝衰竭被分为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭。在我国，以ACLF最为常见，它是指在慢性肝病的基础上，在急性损伤因素作用下短期内肝脏功能急剧恶化并出现肝衰竭。由于ACLF的发病机制尚未十分明确，无特异有效的治疗药物，使其治疗成为世界性的难题，病死率很高。对ACLF患者的预后判断一直是临床研究的热点问题，准确的预后判断对于指导治疗至关重要。慢加急性乙型肝炎肝衰竭(acute-on-chronic hepatitis B liver failure，HBV-ACLF)患者以出现极度乏力、高胆红素血症、凝血功能障碍和腹水为特征，可出现各组织器官严重感染或出血，致死率极高，严重威胁患者的生命健康[1]。研究表明，并发各组织器官感染和急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是导致ACLF患者预后不良和病死率居高不下的主要原因[2]。本研究探讨了HBV-ACLF 患者发生感染和AKI的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2017年9月～2019年9月我院诊治的HBV-ACLF患者102例，男67例，女35例，年龄为35～61岁，平均年龄为(49.0±5.5)岁。符合中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南》[3]和《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[4]的诊断标准，在慢性肝病的基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，患者表现为①极度乏力，存在严重的消化道症状；②血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)明显升高，每日上升≥17.1 μmol/L；③存在明显的出血倾向；④伴有失代偿性腹水；⑤伴有或不伴有肝性脑病。参照文献报道的标准诊断AKI[5]：①48 h内血清肌酐上升26.5 μmol/L；②已知或假定肾功能损害发生在7 d之内，血清肌酐上升至基础值的1.5倍以上；③尿量<0.5 ml/kg/h，且持续6 h。排除标准：合并其他嗜肝病毒感染、其他肝病、恶性肿瘤和严重腹部外伤史。

1.2 检测 采用PCR法检测HBV DNA(深圳凯杰生物工程有限公司试剂和美国ABI公司生产的ABI7500全自动实时荧光定量PCR仪)；使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的AU5800全自动生化分析仪检测血生化指标；使用德国BE公司生产的血凝分析仪检测凝血酶原时间(prothrombin time，PT)，自动计算国际标准化比值(international normalized ratio，INR)ISI。

2 结果

2.1 两组一般资料的比较 在治疗观察的90 d内，本组病例发生感染48例(47.1%)；感染组在住院日≥15 d、存在侵入性操作、合并上消化出血、腹水、肝性脑病和糖尿病的比率显著高于未感染组，感染组血清胆红素水平和MELD评分显著高于，而血清白蛋白水平显著低于未感染组(P<0.05，表1)。

表1 两组一般资料比较

2.2 HBV-ACLF患者合并感染的Logistic多因素回归分析 分析发现，住院日长、侵入性操作、上消化道出血和肝性脑病是HBV-ACLF患者发生感染的独立影响因素(P<0.05，表2)。

表2 HBV- ACLF患者合并感染的Logistic多因素回归分析

2.3 HBV-ACLF患者发生AKI的危险因素分析 本组32例发生AKI。肾损伤组合并糖尿病和上消化道出血的比率显著高于非肾损伤组，血清胆红素、INR和MELD评分显著高于非肾损伤组(资料未列出，P<0.05)。多因素分析显示合并糖尿病和上消化道出血是影响HBV-ACLF患者并发AKI的危险因素(P<0.05，表3)。

表3 HBV-ACLF患者并发AKI的Logistic多因素回归分析

3 讨论

由乙型肝炎导致的ACLF是指慢性乙型肝炎患者在急性诱因的作用下突发急性肝衰竭，其主要发病基础是急性因子作用于慢性肝病诱发肝衰竭。急性诱因包括感染性因素和非感染性因素。肝衰竭患者并发感染易出现感染性休克、弥散性血管内凝血、多器官功能衰竭等，往往病情严重，多预后不良[6，7]。此外，研究表明，AKI是HBV-ACLF患者合并器官损伤的主要类型之一，且与其存在感染密切相关[8，9]。为探讨HBV-ACLF患者感染和AKI发生的原因及其相互影响，我们开展了本研究。

本研究结果显示，住院天数≥15 d、进行了侵入性操作、并发上消化道出血和肝性脑病是HBV-ACLF患者发生感染的独立影响因素，说明住院时间过长、侵入性操作等会增加患者感染的危险性。究其原因，我们认为可能是医院存在各种致病菌，患者长期处于医院的环境下，暴露于致病菌的时间过长，会增加其感染发生的风险[10]；其次，肝性脑病患者多存在机体全身性炎症反应，其肝细胞大量坏死、消化系统如肠道黏膜屏障功能受损，机体防御能力下降，且受患者吞咽和咳嗽等的影响，使口腔及其他部位的致病菌大量繁殖，继而引发感染[11]。上消化道出血患者内环境紊乱，身体状况较差，且出血会导致患者血液免疫物质减少、丢失，使其免疫功能下降[12]。此外，侵入性操作已是较多报道明确证实的引发感染的危险因素[13，14]，侵入性操作会破坏机体与外界的屏障，有利于病菌入侵。故而可通过减少或缩短侵入性操作时间、预防上消化道出血和肝性脑病等降低患者出现感染的危险性。相关研究指出，MELD评分也与HBV-ACLF患者并发感染有关[15]。感染与未感染患者MELD评分差异显著，MELD评分太高的患者显然病情更重，更容易存在感染。

研究表明，AKI是一种涉及多学科的临床常见危重症，由多种病因造成肾功能在短期内急性减退[16]。AKI患者肾小管上皮细胞发生损伤、坏死，释放大量促炎症因子，破坏机体内环境稳态，使机体免疫功能降低，而影响患者预后[17]。故而分析导致AKI发生的危险因素，并给予合理的干预，或可起到改善预后的作用。本研究结果显示，合并糖尿病和上消化道出血是HBV-ACLF患者并发AKI的独立影响因素，提示可通过合理干预和预防上消化道出血，控制血糖水平等降低患者出现AKI的危险性。在糖尿病患者，由于血糖水平高，其体内糖基化蛋白会对肾脏造成损伤，降低肾小球滤过率，损伤肾小球基底膜，进而可导致AKI的发生，严重时可并发糖尿病肾病[18]。并发上消化道出血的患者肝功能损伤，肝脏解毒能力降低，导致内毒素和炎症因子进入体循环，可使肾小管周围毛细血管壁纤维蛋白沉着，且出血致机体有效循环血量降低，肾血流量灌注不足，导致肾灌注损伤[19]。相关研究指出，HBV-ACLF患者并发AKI的发病机制可能与消化道出血有关，患者血流动力学变化会激活肾素血管紧张素醛固醇系统和交感神经系统，分泌各种血管活性因子，进而可引起肾血管广泛收缩和钠水潴留，从而导致AKI的发生[20]。

综上所述，住院天数≥15 d、进行了侵入性操作或多次操作、并发上消化道出血和肝性脑病是HBV-ACLF患者发生感染的独立危险因素，合并存在糖尿病或并发上消化道出血是影响HBV-ACLF患者并发AKI的危险因素。了解这些特征，及时进行有效的干预，对改善预后非常重要。本研究不足之处在于对感染未分层，感染的部位和程度不同，可能影响临床结局。严重的感染，如腹腔和肺部感染，可能造成内毒素血症和后续的连锁反应，从而导致肾损伤或多器官功能衰竭。一些未感染患者的判断也比较主观，临床也缺乏准确判断感染与非感染的界限。血清降钙素原(PCT)、C-反应蛋白(CRP)和外周血白细胞等可以帮助判断感染征象，血培养或其他标本培养，可以帮助了解致病菌，指导临床治疗。