重视继发性甲状旁腺功能亢进患者术后甲状旁腺激素持续过低状态

钱寒阳 任文凯 综述 王宁宁 审校

继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)是慢性肾脏病(CKD)患者的常见并发症,表现为血清钙、磷酸盐、甲状旁腺激素(PTH)、维生素D(Vit D)和成纤维细胞生长因子23(FGF-23)等水平的变化,并伴有骨异常和血管钙化。SHPT促进了慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)的发生发展,导致患者高转换性骨病、骨折、心血管事件和死亡风险增高等[1-2]。甲状旁腺切除术(PTX)对于传统内科治疗失败的SHPT患者有效。成功的PTX手术可以降低患者的血PTH水平,改善临床症状,降低死亡率。

尽管大量研究表明PTX是对严重SHPT患者安全有效的手术方法[1],但有报道当术后血PTH水平<150 pg/ml时,患者全因死亡率、心血管死亡率和住院风险显著增加[3]。临床实践指南[4-6]建议,应定期监测CKD-MBD患者的血PTH水平,并及时开始治疗,旨在将PTH水平保持在目标范围内。

本文就CKD伴发SHPT患者PTX术后持续低血全段甲状旁腺激素(iPTH)水平的临床表现、相关发病机制及可能的治疗措施等研究进展作一综述。

CKD患者PTX术后的持续低PTH状态

术后的“持续低PTH状态”是指颈部手术(包括甲状腺切除术、甲状旁腺切除术、颈部淋巴结和癌组织的剥离等)后,PTH分泌不足持续超过6个月[7]。CKD伴发SHPT患者PTX术后的持续低PTH状态,目前尚无明确定义。已证实超半数的SHPT患者PTX术后血iPTH水平低于改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)目标范围,甚至有部分患者术后的血iPTH水平无法测出(随访3年)[8]。甲状旁腺功能减退在接受PTX治疗的患者中并非罕见,因此PTX术后低PTH血症是临床工作中易被忽视的潜在问题,可有多种临床表现。

亚临床甲状旁腺功能减退SHPT患者不管接受何种类型的PTX,都可能出现永久性甲状旁腺功能减退症[8]。

PTX主要包括甲状旁腺次全切除术(sPTX),甲状旁腺全切除术(tPTX)和甲状旁腺全切除加自体移植术(tPTX+AT)[9]。一项Meta分析显示,术后甲状旁腺功能减退(或低钙血症)在tPTX中比在sPTX或 tPTX+AT中更为常见,而在sPTX和tPTX+AT之间没有显著性差异。与tPTX和tPTX+AT的患者相比,sPTX术后SHPT的复发率更高;tPTX+AT比tPTX的复发率高[10]。而另一项研究则发现,tPTX+AT使血iPTH水平显著下降,但术后3个月、6个月和12个月的血钙和钙磷乘积水平都比tPTX更高[11]。

因此,针对SHPT患者的手术策略应在预防持续性或复发性SHPT和避免术后永久性甲状旁腺功能减退之间保持平衡[12]。甲状旁腺全切加前臂自体移植术可能对术后低PTH血症有预防作用,其要点为选取手术切除的弥漫性增生的甲状旁腺组织,切成5～10片1 mm3的薄片,种植于患者非动静脉内瘘侧上肢的前臂肌肉内。但不同术式患者术后血PTH及钙磷水平的比较尚缺乏大样本的循证医学证据。

低转运性骨病(LTBD)已知PTH是骨重建的标志之一,在目前的临床实践中,骨转换率通常通过血iPTH的水平来评估。在CKD患者中,低PTH水平、治疗干预(PTX、过量钙或铝负荷等)均可引起骨骼对PTH的低反应性,导致LTBD。有学者对19例接受PTX治疗的血液透析患者进行12个月的随访,发现90%的患者由于iPTH水平过低而发生LTBD[13]。LTBD可阻碍血清钙、磷向骨的转运(骨基质矿化),主要表现为骨软化症和无动力性骨病(ABD)[14]。

LTBD的特点是破骨细胞和成骨细胞活性显著降低,没有过多的骨样堆积,属于继发性骨质疏松症(osteoporosis)。PTX术后持续低iPTH水平可能增加LTBD的风险[15]。活性维生素D可以减少矿化缺陷,降低骨软化症风险。因此,透析患者长期交替使用低剂量和高剂量的维生素D将有利于矿化,故更易导致LTBD而不是骨软化症[16]。LTBD的发生与成骨细胞和破骨细胞活性减弱有关,也可能是PTH过度抑制,或CKD患者对PTH作用的多因素骨抵抗的结果。

对LTBD的确诊需要双能X射线吸收法(DXA)检查和非脱钙组织病理学的骨活检。PTH水平的测量可能受到与骨骼无关的混杂因素的影响,因此血PTH水平的降低不是诊断LTBD的可靠指标。PTH结合骨转换标志物如骨碱性磷酸酶(BAP)对诊断LTBD有价值[17]。

心血管并发症低iPTH(iPTH<60 pg/ml)已被证明是终末期肾病(ESKD)患者心血管并发症(包括冠状动脉疾病、外周动脉粥样硬化闭塞、心脏瓣膜病等)的危险因素[18]。Lee等[14]观察413例ESKD患者,随访时间40.8±29.3个月,结果显示,时间平均iPTH(time-averaged serum intact PTH, TA-iPTH,为每3个月测量值的平均值)<65 pg/ml的患者总生存率降低,主要不良心脑血管事件的发生率升高。低PTH同时也与血管钙化(VC)有关[13]。缺乏PTH会阻碍肾脏对钙的吸收,骨组织的吸收和重塑功能降低,对钙的缓冲能力和处理能力降低,而机体对钙和活性维生素D的需求增加,更容易发生异位钙化。另一方面,血管平滑肌细胞在维生素D和Wnt信号的作用下分化为成骨细胞,而成骨细胞最初分泌的卷曲相关蛋白(sFRP)可以阻断Wnt信号导致低成骨率[19]。这种情况下,血清磷酸盐水平升高,进一步促进了血管钙化。

骨折ABD患者骨微损伤修复能力下降,导致骨折风险增加。Matias等[20]对341例透析患者进行回顾性分析,发现血iPTH水平降低(iPTH<300 pg/ml)时骨折风险较高。

CKD患者PTX术后理想的血清PTH范围

英国肾脏协会(UKRA)、美国肾脏病预后质量倡议(KDOQI)、KDIGO和中国CKD-MBD指南工作组对CKD患者血iPTH水平的推荐范围为正常上限的2～9倍[4-6,21],而日本透析治疗学会(JSDT)的推荐目标值为60～240 pg/ml[22]。CKD 5期患者血iPTH水平推荐不低于iPTH正常值上限的2倍[16,22],以避免发生ABD。Torres等[23]的研究报道,血iPTH<120 pg/ml时对LTBD有高度预测价值,建议透析患者应将血iPTH水平控制在120～250 pg/ml(正常PTH值上限的2～4倍),以避免LTBD或甲状旁腺功能减退。

但对于SHPT患者PTX术后,如何规范监测、治疗早期低PTH未见文献报道,目前尚缺乏统一的PTX术后血PTH的推荐范围。术后持续低PTH状态下,患者钙磷代谢的特点目前仍缺乏大规模的循证医学证据。我们建议PTX患者在纠正低血钙水平后,术后6个月内仍需每月监测血PTH及钙磷水平,术后6个月后建议每3个月监测血PTH及钙磷水平。

Xi等[24]将404例SHPT患者按术后1周血iPTH水平分为4组,分别为:≤20 pg/ml,21～150 pg/ml,151～600 pg/ml,>600 pg/ml,随访1～11年结果显示,血清iPTH水平为21～150 pg/ml的患者死亡率最低。在一项PTX术后患者为期5年的随访研究中[25],在校正了年龄、肾脏替代治疗的时间和糖尿病因素后,术后血iPTH<46 pg/ml的患者生存率显著低于总体生存率(81%)。对4例血液透析患者在甲状旁腺切除术并自体移植后随访1年[17],发现患者的血清iPTH水平均不超过70 pg/ml,并且都出现了ABD或LTBD。

因此, PTX术后过低的PTH水平会增加患者的并发症和死亡风险。PTX在很大程度上改变了CKD的病理生理状态,有必要研究PTX术后患者血PTH水平的理想范围。

CKD患者PTX术后低PTH的管理(表1)

表1 CKD患者PTX术后持续低PTH状态的治疗建议

风险因素管理CKD患者ABD的进展与多种危险因素有关。首先,糖尿病患者具有高水平的晚期糖基化终产物(AGEs)、非酶糖化产物和蛋白质/脂质氧化产物,这些产物会破坏骨骼胶原蛋白,损害骨骼完整性和强度。其次,活化的维生素D类似物会使SHPT患者的骨转换率降低。在对14例确诊为SHPT的腹膜透析患者进行间歇性口服或腹腔注射骨化三醇治疗12个月后,其骨形成率均降低,此外,有6例患者PTH水平持续降低并进展至ABD[26]。第三,含钙的磷结合剂可通过增加钙摄入量,降低FGF-23的作用来抑制PTH[27]。建议CKD患者尽量选用非含钙的磷结合剂,有助于规避钙对PTH的抑制作用。

此外,同样应在骨转换率减少的患者中限制双膦酸盐类药物使用。双膦酸盐有助于改善钙化性尿毒症性小动脉病,并对血管钙化有一定的预防作用。但是,双膦酸盐很容易集中在骨修复区,抑制破骨细胞活性和骨组织重建,进一步加重低PTH水平带来的低转换性骨病,甚至导致骨折。在骨转换率低的患者中,双膦酸盐可能进一步促进血管平滑肌细胞向成骨细胞分化,从而增加血管钙化风险[22]。

低钙透析为了探索透析液的最佳钙浓度,有研究对7项随机对照试验(RCT)中的维持性血液透析患者(基线iPTH水平≤300 pg/ml或120 pg/ml或100 pg/ml)进行meta分析[28],结果显示在大多RCT中,与高钙透析液(1.50 mmol/L或1.75 mmol/L)相比,低钙透析液(1.125 mmol/L或1.25 mmol/L)可显著提高血清iPTH水平(平均提高39.59 pg/ml),并且降低血清钙水平(平均降低0.52 mg/dl)。因此,对于低PTH水平的患者来说,低钙透析的意义主要在于降低血钙水平,以避免钙负荷对PTH的抑制。

外源性补充PTH 与口服活性维生素D相比,外源性PTH可更好地纠正PTX术后的低PTH状态[29-30]。

FDA批准全长rhPTH(1～84)(Natpara)以每日一次的剂量来治疗甲状旁腺功能减退症。然而,由于半衰期短,缺乏持续的PTH暴露,它不能控制尿钙,不能显著降低高钙血症和低钙血症的发生率[29]。在一项研究甲状旁腺功能减退患者皮下注射rhPTH(1～84)的药物动力学和药效学的开放性、剂量递增、单剂量、双中心研究中,与骨化三醇相比,rhPTH(1～84)调节了钙、镁、磷酸盐和维生素D代谢的矿物质稳态,使其接近正常范围[31]。

人(1～34)PTH安全性高,但半衰期短,并且会导致尿钙水平升高。Winer等[32]对14例儿童的(1～34)PTH注射进行长期观察研究,发现每天2次或每天3次皮下注射(1～34)PTH使血清碱性磷酸酶保持正常,但血清和尿液中的钙高于钙三醇和钙治疗期间的基线水平。

为了克服半衰期短的局限性,(1～34)PTH的缓释前体药(TransCon-PTH)正在进行临床研究。Holten-Andersen等[29]在大鼠和猴进行了一项研究,以确定耐受性良好的TransCon-PTH的药代动力学和药效学,证明血钙水平在正常范围内升高,同时尿钙排泄量减少。David等[33]已完成TransCon-PTH在健康成年人中的随机双盲安慰剂对照的1期临床试验,结果显示受试者对TransCon-PTH耐受良好,TransCon-PTH可以降低肾小管对磷酸盐最大重吸收率/肾小球滤过率和血清磷,同时不升高成骨细胞骨形成标记物、血清骨特异性碱性磷酸酶、总1型前胶原氨基延长肽、破骨细胞骨吸收标记物和尿1型胶原氨基末端肽,但破骨细胞标志物和血清1型胶原羧基末端肽短暂轻度上升。然而,外源性甲状旁腺激素价格昂贵,限制了临床的广泛应用。

总 结

严重SHPT患者PTX术后可出现持续低PTH状态,临床表现多样,包括ABD、LTBD、VC、死亡率增高等,预后不良。除了推荐根据患者的病情选择合理的术式,其余可能的预防措施[28,31]应包括:(1)限制含钙的磷结合剂的使用;(2)降低透析液钙浓度;(3)适当使用维生素D受体类似物;(4)建议使用无钙和无铝的磷结合剂;(5)补充外源性PTH。PTX术后患者PTH水平的理想范围尚需要更多的循证医学证据。