天智颗粒治疗多种精神障碍性疾病疗效系统评价和Meta分析

李宝丽，王耀萱，谭月娥，杨东东(通信作者*)

(1.成都中医药大学附属医院神经内科，四川 成都 614000；2.成都中医药大学 硕士研究生2019，四川 成都 614000)

0 引言

在第八版《精神病学》教材中对精神障碍性疾病的定义为：具有诊断意义的精神方面问题，其特征为认知、情绪、行为方面的改变，可伴有痛苦体验和(或)功能损害[1]。此类疾病在临床主要分以下两大类：情感性精神障碍与脑器质性精神障碍。随着社会发展，人们普遍被来自各方的压力困扰，情感类精神障碍性疾病的发病趋势已经不容小觑。而我国老龄化社会的现状和脑血管病的高发，导致脑器质性精神障碍性疾病也逐渐进入大众视野；不管是哪一种类型的精神障碍，对患者的日常生活造成的影响以及本身疾病的预后发展都是不容忽视的，因此，找到解决这一类型的疾病更好的方法，也成了当前临床亟待攻克的难题。

目前临床上对精神障碍性疾病的治疗常用多是综合性治疗，其中主要包括针对情感类精神障碍疾病精神治疗和针对由颅脑损伤继发者的器质性病变治疗。方法主要是药物治疗和心理治疗的结合，必要时可加上康复理疗以促进患者各方面功能的恢复，在药物治疗上最常使用的是抗精神病药物，虽然这是目前最有效的治疗方法，但长期大剂量抗精神病类药物的使用除有药物本身副作用外，部分药物也容易出现继发性的药物依赖。因此除了这些治疗方案，单独或辅以中医药物治疗或一些中医特色治疗以期增加原有治疗方案疗效，减少抗精神病类药物用量，往往可以收获一定的效果。在此研究中，我们筛选了部分精神障碍性疾病，以天智颗粒为实验用药，探究天智颗粒对原发性或继发性的精神障碍疾病的疗效。临床上，天智颗粒多用于治疗痴呆相关性疾病。对天智颗粒治疗AD作用机制的研究已经相对成熟，但其用于原发或继发性的精神障碍性疾病的研究价值仍有待挖掘，据此本文将运用Cochrane系统评价对临床现有的部分以天智颗粒治疗精神障碍性相关疾病随机对照实验结果进行评价，以进行对天智颗粒治疗精神障碍性相关疾病的疗效及安全性的评估。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

目前数据库中可查阅的已经发表的随机对照临床试验，研究对象为各类型精神障碍性疾病患者，诊断符合《中国精神疾病分类方案与诊断标准》[2]中各种精神障碍性疾病的诊断标准。干预措施：试验组药物使用天智颗粒单药或天智颗粒联合其他常规西药，对照组为单种改善精神障碍性或改善脑供血类西药，保持其他相关基础治疗药物及辅助治疗方法的一致性。本次研究的结局指标如下：临床有效率，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分。安全性结局：不良事件。

1.2 排除标准

排除不符合纳入标准的文献：包括动物实验、综述等非临床类试验、重复的文献以及无法提取、报道有误数据的文献。

1.3 文献检索流程

计算机检索各大主要数据库建库至2020年06月，主要包括中国期刊全文数据库、万方数据库、维普中文科技期刊数据库等。以中文检索词为“精神障碍性疾病”“抑郁症”“强迫症”“情感障碍”“天智颗粒”、英文检索词为“metal disorder”“depression”“obsessive-compulsive disorder”“affective disorder”“Tianzhi Granules”为关键词，在主题、题目、摘要、全文等多处进行综合检索。除此之外再通过其他多种可用途径收集可纳入文献。

1.4 文献筛选流程

以上述检索流程获取满足条件的相关文献后，导入软件Note Express排除重复的文献，先根据纳排标准阅读题目及摘要，排除不符合文献。再剩余文献全文获取，仔细阅读最终确定是否纳入及最终纳入的文献数。

1.5 资料提取

提取资料内容包括以下几条：(1)纳入文献基本信息(名称、样本量、干预及对照措施、疗程、结局指标)；(2)随机对照试验偏倚风险评价条目(随机序列生成方法、分配隐藏、盲法设置、不完整结局报告、选择性结局报告和其他偏倚)；(3)结局指标数据(临床有效率、HAMD评分)；(4)安全评价数据：不良事件。

1.6 偏倚风险评价

按照Cochrane协作网系统评价员手册对随机对照试验的偏倚风险评估方法(随机序列的产生、分配隐藏、受试者及研究人员的盲法、结局评价者盲法、不完整结局报告、选择性结局报告、其他偏倚)对纳入文献进行文献质量评价。对应上述条目，若准确报告且设计合理则为低风险偏倚，文献中无足够的信息明确判断相应条目时，则评价为偏倚风险不明，若明确不满足条件则为高风险偏倚。

1.7 统计分析

采用RevMan 5.3软件分析本次研究的结局指标。①合并效应量：给出95%可信区间(confidence interval，CI)，结局指标为二分类变量选用相对危险度(relative risk，RR)为统计量，若为连续性变量采用均差(mean different，MD)为统计量。②异质性检验：采用I2定量评估研究间异质性大小，当I2≤50%时，釆用固定效应模型进行Meta分析；I2＞50%时，采用随机效应模型进行Meta分析，并建立亚组分析异质性来源。

1.8 亚组分析

为增加研究合理可靠性，降低研究间异质性，将存在较大异质性的四篇以汉密尔顿抑郁量表(HAMD)为结局指标的文献采用随机效应模型分析，并根据治疗疗程分成两个亚组： (1)疗程在两周或两周以内；(2)疗程在两周以上。

2 结果

2.1 文献检索与筛选

文献检索结果具体见流程图1。

图1 文献纳入筛选流程

2.2 纳入文献基础特征

本研究纳入5项文献均为天智颗粒治疗精神障碍性疾病随机对照试验，共426例患者，其中试验组214例，对照组212例，各研究组间研究对象性别、年龄、病程、病情差异均无统计学差异，具有可比性，其中1项报道脱落情况。5项研究均设置为两组对照，实验组及观察组具体特征见表1。

表1 纳入文献的基础特征

2.3 文献质量评价

本次研究纳入的5篇文献均提及随机分组，1项研究使用数字随机表发随机分组，其余未说明随机分组产生方法。所有研究未说明分配隐藏方法。所有研究余均未描述盲法。1项研究报告脱落情况，余无相关说明。所有研究均明确纳排标准，所有文献均无选择性报告，均未说明其他偏倚来源，纳入文献风险评估结果见图2。

图2 纳入文献风险评估

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效性分析

(1)有效率：5篇文献中，有4篇对实验组与对照组的有效率进行了报道，4个纳入的研究不具有异质性(I2=0%)，故采用固定效应模式进行分析。分析结果得出：单独使用或合用天智颗粒的组别对疾病治疗的有效率高于对照组，两组差异有统计学意义(P＜0.0001)，具体分析见图3。

图3 单用或联合天智颗粒vs其他药物组对有效率的meta分析

(2)HAMD评分：5篇文献中，有4篇对实验组与对照组治疗前后HAMD评分的改善情况进行了报道，4个纳入的研究具有较大异质性I2=83%，P=0.0005)，采用自由效应模式进行分析，经检验显示异质性主要来源于临床上治疗疗程相对较短的研究，因此将4个研究按照疗程≤两周和＞两周进行了亚组分析。分析结果得出：天智颗粒单用或联合用药治疗后对HAMD评分有明显改善，各实验组和对照组治疗后HAMD评分改善差异有统计学意义(P=0.002)。①疗程≤2周的亚组只有一篇文献，但显示治疗后实验组HAMD评分改善优于对照组，实验组与对照组治疗后HAMD评分改善差异有统计学意义(P＜0.00001)，说明疗程≤2周时，使用天智颗粒组改善HAMD评分优于对照组组。②疗程＞2周的亚组有三篇文献，显示治疗后实验组HAMD评分改善优于对照组，实验组与对照组治疗后HAMD评分改善差异有统计学意义(P＜0.00001)，疗程＞2周时，使用天智颗粒组改善HAMD评分优于对照组组，具体分析见图4。

图4 单用或联合天智颗粒vs其他药物组对改善HAMD评分的meta分析

2.4.2 不良事件

纳入的5项研究中仅有2项研究报告不良事件，其中1项研究报告无不良反应发生。1项研究表现为治疗组4例恶心、2例头晕、1例嗜睡、1例睡眠障碍、1例视力模糊、对照组6例恶心、4例头晕、3例嗜睡、2例视力障碍。由于目前关于天智颗粒治疗精神障碍性疾病的不良反应报道文献数量不足，纳入文献对此的相关说明亦不够详细，故本次研究暂不就不良事件得出具体结论，可待检索到更多高质量相关报道文献后进一步研究。

3 最终结果讨论

精神障碍性疾病目前在临床发病率较高，发病年龄广泛，疾病类型多样，目前临床用药相对单一，部分药物副作用大，对肝肾功等身体机能有不可逆转的影响。天智颗粒是著名经方“天麻钩藤饮”化裁，在方中君药天麻、钩藤为平肝熄风之经典药对，夜交藤、朱茯神合用则可安神定志，配以方中其他清热、补益肝肾的药物，为治疗精神障碍性疾病辅助用药亦尝不可；而就现代药理学研究来说，天智颗粒可调节中枢神经系统兴奋性，抑制过度亢进的神经细胞，减少睡眠时自发活动，加快入睡过程，可以延长睡眠时间，改善惊悸、多梦等症状，故可减轻头痛、头晕、失眠、烦躁、多梦诸症状。还可调节植物神经功能紊乱，高脑组织耐缺氧能力，降低血液黏稠度，降低血脂，软化血管防止动脉更化，改善自由基，抑制过氧化脂质的生成，防止脑内脂褐质的形成积累。增强人脑的能量代谢，提高人脑神经元的活力，改善记忆力，控制精神行为，达到恢复神经功能的目的[8]。用于改善例如神经衰弱、抑郁等相关的多种精神障碍性疾病的临床症状应当是有所助益的。

从本次研究的结果来看：不论是单独使用天智颗粒还是联合目前临床上已有的常规治疗方案，其对于治疗精神障碍性疾病的有效率及改善HAMD评分都优于对照组，对于临床治疗精神障碍性疾病有效性是可以肯定的，可作为临床使用天智颗粒治疗某些精神障碍性相关疾病的参考依据。

4 本次研究的不足

由于目前临床上对于天智颗粒治疗精神障碍相关性疾病的随机对照实验相对较少，故本次研究可选择的纳入文献的数量相对缺乏，筛选文献过程中也可能有所遗漏造成纳入文献的不全面；本次研究最终纳入5篇文献，根据Cochrane偏倚风险评估结果均不属于高质量文献，影响本研究的证据强度；一些结局指标分亚组后研究少而样本量小，无法得出可靠结论；本次纳入的文献对天智颗粒治疗精神障碍性疾病的不良反应报道较少，对于天智颗粒治疗此类疾病的安全性尚不能进行评价。

基于以上局限性，未来我们也将致力于开展更多相关临床试验，严格控制偏倚风险，纳入更多种结局指标，丰富行为量表、加入中医证候量表等测评工具，形成高质量文献，以期做出参考价值更高的天智颗粒治疗多种精神障碍性疾病疗效系统评价和Meta分析以及药物安全性评价的结果。