达格列净对2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者IL-6、左室舒张功能的影响

宋青青 黄 春 黄云飞 吴 岚 周 波

1.广东省湛江中心人民医院内分泌代谢科，广东湛江 524037；2.广东省湛江中心人民医院特需病区，广东湛江 524037

心力衰竭（heart failure，HF）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最常见的心血管并发症，糖尿病患者HF发生率是非糖尿病的4～8倍[1]。口服降糖药物用于改善T2DM患者的血糖状态，提高血糖控制率，有些降糖药物有增加心血管事件的副作用[2-3]，如罗格列酮、沙格列汀、阿格列汀有潜在增加HF的发生风险。因此目前急需寻找T2DM合并HF时安全、有效且能改善心功能的降糖药物。国外研究[4]显示达格列净可以改善HF患者左室舒张功能，但其具体机制尚不明确。炎症因子白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）在HF的发生、发展中起重要作用。近来研究[5-6]显示通过抑制炎症反应可以缓解HF。基于此本研究对于T2DM合并HF患者使用达格列净治疗，观察其对IL-6的水平和左心室舒张功能影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年6—12月在湛江中心人民医院内分泌科就诊的2型糖尿病合并慢性左心力衰竭患者100例（心功能Ⅰ～Ⅲ级），所有患者均符合世界卫生组织关于2型糖尿病的诊断标准：三多一少症状，随机静脉血葡萄糖＞11.1 mmol/L，或者空腹静脉葡萄糖＞7.0 mmol/L，或者OGTT 2 h静脉血葡萄糖＞11.1 mmol/L，重复做一次。CHF诊断依据美国纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅰ～Ⅳ级。左心功能不全的定义：超声心动图检查受试者取左侧卧位，采用彩色超声心动图仪，在胸骨旁左心室长轴切面测定左心室内径、LVEF，并测定舒张期二尖瓣口血流频谱E峰和A峰值。早期左心功能不全诊断以LVEF＜50%及E/A＜1为诊断标准。年龄47～66岁，平均（57.23±8.06）岁。按照随机、对照研究方法分为对照组、观察组，各50例。该研究方案经湛江中心人民医院医学伦理委员会批准，所有入选患者均已签署知情同意书。排除标准：合并1型糖尿病、酮症酸中毒、肝肾功能不全、重度心力衰竭、感染、低血压、恶性肿瘤等疾病。两组患者在年龄、性别、血压、纤维蛋白原（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）及糖尿病病程等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

两组患者均进行心力衰竭标准化药物治疗（ACEI+硝酸酯类、阿司匹林、他汀类、利尿剂）。对照组予胰岛素降糖治疗，观察组在对照组基础上予达格列净（安达糖，阿斯利康制药有限公司，国药准字J20170040，规格：10 mg）10 mg/d降糖治疗，两组患者均治疗6个月。

1.3 观察指标

收集治疗前及治疗6个月后患者空腹血糖（FPG）、脑钠肽（BNP）、电解质情况、IL-6、超声心动图指标包括左室舒张末期容积（left ventricular end diastolic volume，LVEDV）、左 室 射 血 分 数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张末内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、舒张早期左室充盈峰速度 （peak velocity of left ventricular filling in early diastole，E）、心房收缩期左心室充盈峰速度（peak velocity of left ventricular filling during atrial systole，A），并计算 E/A比值，比较治疗前后各指标的差异，并记录是否有药物不良反应及低血糖事件的发生。在治疗期间，患者若不能耐受药物不良反应、不遵守治疗计划或治疗无效等可以退出试验。

血糖测定采用葡萄糖氧化酶（HK）法。HbA1c测定采用高压液相色谱法。BNP测定采用化学发光法，电解质测定采用离子选择电极法。IL-6测定采用双抗体夹心酶联免疫吸附（ELISA）法，超声心动图采用飞利浦Sonos7500彩色多普勒超声心动图仪。

1.4 统计学分析

应用SPSS 18.0统计学软件进行统计分析，计量资料以（）表示，符合正态分布且方差齐时，两组间采取独立样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后心功能指标变化比较

治疗6个月后，两组患者LVEF、E、E/A比值较治疗前有所上升，LVEDD、LVEDV、A有所降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，观察组LVEF、E、E/A比值上升明显，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组LVEDD、LVEDV、A明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后心功能指标变化比较（x ± s）

2.2 两组患者治疗前后BNP、IL-6水平比较

治疗6个月后，两组患者BNP、IL-6水平与治疗前比较有所降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组相比，观察组BNP、IL-6明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后BNP、IL-6水平比较（x ± s）

2.3 两组患者治疗期间不良反应事件发生率比较

两组患者治疗期间观察组出现1例药物泌尿系感染，对照组低血糖3例，观察组低血糖5例、无低血压情况发生，两组患者不良反应事件总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者治疗期间不良反应事件发生率比较[n（%）]

3 讨论

炎性细胞因子是HF发病机制中的重要因子，HF时，血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、心肌细胞、心肌成纤维细胞均可产生炎症细胞因子，尤其是被激活渗入心肌间质的巨噬细胞、中性粒细胞可能是心肌局部炎症细胞因子生成的重要来源。炎性细胞因子包括血管紧张素Ⅱ、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6等，其中IL-6与HF密切相关[7]。有研究表明，给予小鼠IL-6（50×103U/L），心肌细胞心钠肽和脑钠肽基因表达均显著增加，说明IL-6可促进HF的发生[8]。IL-6主要由血管内皮细胞和致敏的单核巨噬细胞产生。当患者出现HF时，机体首先发生代偿反应，包括交感神经活性升高和肾素-血管紧张素系统激活等反应，这些代偿反应刺激单核巨噬细胞分泌IL-6。另外，HF时IL-1、肿瘤坏死因子-α等，均可诱导IL-6产生。心脏是IL-6作用的靶器官，IL-6一方面可以刺激心肌成纤维细胞增生，另一方面可以促进心肌细胞蛋白质分解，诱导心肌细胞凋亡，从而导致心肌细胞数量减少、心肌收缩单元不断丧失和心肌顺应下降，最终出现进行性心肌重构，使心功能进行性下降而出现HF。IL-6导致心肌重构与心肌细胞膜上糖蛋白130受体系统信号传递有关。IL-6可以通过刺激心肌细胞膜上gpl30受体蛋白的过度表达从而导致心脏肥大，导致心室重塑[9]。IL-6可以通过以下几个途径导致心功能损害[10]：首先，IL-6通过上调一氧化氮合成酶的表达，促进一氧化氮合成，从而对心肌产生间接的负性肌力作用。一氧化氮是由L-精氨酸在一氧化氮合成酶的氧化作用下产生的，一方面它能够降低血管张力、降低心肌细胞内钙离子的浓度从而发挥负性肌力作用；另一方面，过量的一氧化氮对基因具有毒性作用，能够影响心肌细胞内蛋白质的功能和能量代谢。其次，IL-6可以通过下调心肌肌浆网Ca2+ATP酶（SERCA）表达，使细胞内钙增加，影响兴奋收缩偶联；最后，IL-6通过Janus激酶（JAK）途径诱导细胞凋亡和一磷酸腺苷蛋白激酶（adenosine monophosphate protein kinase，AMPK）途径导致心肌肥厚。循环中IL-6的水平与左室功能障碍的严重程度密切相关。近年来有国内研究[11]显示HF患者体内IL-6浓度变化与心室充盈压呈正相关，与心功能分级呈正相关，并随着HF的加重表现为浓度的升高，这些研究提示IL-6可作为HF实验诊断、程度判断、预测预后的参考指标。甚至在心力衰竭早期，肿瘤坏死因子-α尚属正常范围内时，IL-6水平已有升高，说明IL-6可能更早反映HF的一个敏感性指标。

相关研究[5-6]显示通过抑制炎症反应可以缓解心力衰竭。达格列净为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，可以通过抑制葡萄糖在肾脏中重吸收而发挥降糖作用。随着人们对达格列净的深入研究发现达格列净除了具有降糖作用外，还可以提高肌肉、肝脏等组织的胰岛素敏感性、改善胰岛β细胞功能、降低体重、降脂、同时引起渗透性利尿、降低血压等作用。近年来国外研究[12-13]显示达格列净可以减轻肝脏、肾脏炎症，达格列净能否通过降低患者体内IL-6浓度改善2型糖尿病合并心力衰竭患者左室舒张功能呢？目前国内外尚无研究报道。Soga等[4]将达格列净运用于T2DM合并HF患者发现达格列净可以改善HF患者左室舒张功能，其具体机制尚不明确，可能与其渗透性利尿有关。因此近年来国内外进行了相关研究[14-15]发现达格列净可以改善急、慢性心功能不全，这一作用可能与AMPK信号通路的激活从而抑制炎症反应有关。Mark等[16]研究发现在肝脏中激活的AMPK信号通路可以通过内皮型一氧化氮合酶刺激一氧化氮的产生，一氧化氮通过抑制Stat3的激活减弱IL-6介导的hs-CRP表达。因此推测达格列净可能是通过激活AMPK途径从而抑制IL-6的表达减轻心肌炎症、纤维化、细胞凋亡、心肌重构，从而发挥心脏保护作用。

本研究发现达格列净干预治疗6个月后患者左室舒张功能明显改善，这与国内外研究[2，12]结果一致。本研究发现观察组和对照组患者体内IL-6水平均升高，证实了心力衰竭患者体内存在炎症反应，IL-6在心力衰竭发生发展中起重要作用。但观察组予达格列净治疗后IL-6水平较对照组明显下降，提示达格列净可以通过降低IL-6水平减轻炎症反应改善左室舒张功能，这与本研究推测结果一致。因而推断达格列净可以通过激活AMPK信号途径从而抑制IL-6的表达，从而发挥心脏保护作用。

本研究首次从炎症因子角度研究达格列净对左室舒张功能的改善作用，但本研究由于是单中心，样本量少，今后需要多中心、更进一步长期临床研究加以验证。