戊酸雌二醇不同给药途径联合甲硝唑泡腾片对萎缩性阴道炎的疗效比较

张娜，娄雪玲

(1.通许县中心医院 妇产科，河南 开封 475400；2.郑州大学第三附属医院 妇一科，河南 郑州 450000)

萎缩性阴道炎是妇科临床常见疾病，多发于年龄较高的女性，近年来随着老龄化趋势加重，发病率逐渐升高，且难以彻底治愈，易反复发作，严重影响生活质量[1]。临床多采用抗生素、雌激素替代疗法等进行干预，其中甲硝唑是临床常用阴道抗菌药物，能抑制细菌代谢，促进其死亡，从而改善阴道环境，减轻炎症反应[2]。但是，长期单一用药易导致耐药性，增加复发率。戊酸雌二醇属于雌激素类药物，能软化阴道组织，增强阴道壁弹性，减轻炎症反应，但不同用药方法疗效、复发情况有所差异[3]。炎症因子、氧化应激均参与萎缩性阴道炎的发生发展，临床应积极改善此类状态，缓解疾病，预防远期复发[4]。本研究选取通许县中心医院萎缩性阴道炎患者106例，旨在从炎症反应、氧化应激等方面探讨戊酸雌二醇不同给药途径的应用效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年1月至2020年1月就诊于通许县中心医院的106例萎缩性阴道炎患者，按照随机数表法分为口服组、阴道组，各53例。口服组年龄45～67岁，平均(58.69±4.08)岁；病程2～9个月，平均(5.39±1.45)个月；病情严重程度轻度18例，中度22例，重度13例。阴道组年龄46～68岁，平均(59.21±4.12)岁；病程2～8个月，平均(5.12±1.41)个月；病情严重程度轻度17例，中度21例，重度15例。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 选例标准(1)纳入标准：伴有阴道分泌物增多、呈淡黄色、稀薄，外阴灼热或瘙痒，出现性交痛，尿频、尿急等泌尿系统刺激症状；签署知情同意书。(2)排除标准：非萎缩性阴道炎，如滴虫性、念珠菌性阴道炎；合并子宫恶性肿瘤及阴道癌；阴道不明原因出血、病原菌感染；对本研究药物过敏；合并心、肺、肾、脑等重要器官功能障碍；精神异常或意识障碍无法配合治疗；长期服用雌激素。

1.3 治疗方法两组均接受甲硝唑阴道泡腾片(仁和堂药业有限公司，国药准字H37022604，每片0.2 g)治疗，于每晚睡前清洗阴道，并经阴道放置1片，每日1次。

1.3.1口服组 口服戊酸雌二醇(Jenapharm GmbH & Co.KG，批准文号：H20160678)，每次1 mg，每日1次，1周后改为每日2次。连续治疗3个月。

1.3.2阴道组 戊酸雌二醇经阴道给药，于每晚睡前放置于阴道，每次1片，每日1次。连续治疗3个月。

1.4 观察指标(1)疗效。疗效评估标准：阴道分泌物增多稀薄、外阴灼热瘙痒等临床症状消失，阴道pH恢复正常，阴道清洁度达到Ⅰ～Ⅱ为显效；临床症状明显减轻，阴道pH有所降低，阴道清洁度为Ⅲ级为有效；未达到上述标准为无效。显效、有效计入总有效。(2)治疗前、治疗3个月后两组阴道清洁度，其中无白细胞、有上皮细胞与阴道杆菌为Ⅰ级；有少量白细胞，有上皮细胞与阴道杆菌为Ⅱ级；有等量白细胞与上皮细胞为Ⅲ级；有大量白细胞，上皮细胞减少为Ⅳ级。等级越高阴道清洁度越差。(3)治疗前、治疗3个月后两组阴道炎症因子水平，包括白介素-6(interleukin 6，IL-6)、白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)。对外阴进行消毒，采用无菌生理盐水浸润过的棉拭子插入阴道侧壁1/3位置，停留30 s后取出，放置于装有无菌生理盐水试管中充分混合，以3 000 r·min-1的速度离心15 min，分离得到上清液，于-80 ℃下保存待测，采用酶联免疫吸附法测定，严格按照试剂盒(南京赛泓瑞生物科技有限公司)说明书步骤进行操作。(4)治疗前、治疗3个月后两组氧化应激指标，包括血清丙二醛(malonaldehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、活性氧(reactive oxygen species，ROS)水平。采集空腹静脉血3 mL，以3 000 r·min-1的速度离心10 min，分离得到血清，采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自上海西格生物科技有限公司。(5)两组复发率，随访6个月，显效患者中重新出现明显临床症状为复发。

2 结果

2.1 疗效阴道组治疗总有效率高于口服组(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效对比

2.2 阴道清洁度治疗3个月后阴道组阴道清洁度优于口服组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组阴道清洁度对比

2.3 阴道炎症因子水平治疗3个月后两组阴道IL-6、IL-8、TNF-α水平低于治疗前，阴道组IL-6、IL-8、TNF-α水平低于口服组(P<0.05)。见表3。

表3 两组阴道炎症因子水平比较

2.4 氧化应激指标治疗3个月后两组血清MDA、ROS水平低于治疗前，SOD水平高于治疗前，且阴道组血清MDA、ROS水平低于口服组，SOD水平高于口服组(P<0.05)。见表4。

表4 两组氧化应激指标比较

2.5 复发率对显效患者随访6个月，阴道组脱落1例，口服组无脱落。阴道组复发率为3.45%(1/29)，口服组复发率为20.83%(5/24)，组间差异无统计学意义(χ2=2.412，P=0.120)。

3 讨论

萎缩性阴道炎是由于随着年龄增长，卵巢功能衰退，雌激素水平不足，阴道黏膜脆弱，乳酸产生减少，导致阴道pH升高，降低局部免疫力，易感染病菌[5]。临床应积极采取措施减轻炎症反应，缓解病情，减少复发。

鉴于阴道内属于厌氧环境，应尽量采取抗厌氧菌药物治疗，甲硝唑泡腾片能有效抑制厌氧类细菌脱氧核糖核酸的合成，从而阻止细菌繁殖与分裂，发挥良好抗菌作用，减轻炎症反应。但长期应用过程中会产生耐药性，增加复发率。临床通过补充生理剂量的雌激素替代治疗萎缩性阴道炎能修复阴道黏膜，提升其屏障保护作用，改善阴道内微环境[6]。基于此，本研究采用戊酸雌二醇治疗，并比较口服给药与经阴道给药疗效，结果显示阴道组总有效率高于口服组，治疗3个月后阴道组阴道清洁度优于口服组，阴道IL-6、IL-8、TNF-α水平低于口服组。戊酸雌二醇是天然雌二醇戊酸盐，能促进阴道黏膜上皮增生，有助于萎缩阴道软化，并增加腺体分泌，提高阴道壁弹性，从而增强阴道抗菌能力，减轻阴道炎症反应[7]，且能改善阴道微环境平衡，恢复乳杆菌优势地位，提高阴道抗感染能力及阴道自净作用，保持阴道黏膜处于健康状态。同时，阴道局部给药能显著提高阴道内药物浓度，提升机体局部抗感染能力，进一步改善阴道局部环境及健康度[8]。因此，戊酸雌二醇经阴道给药联合甲硝唑泡腾片治疗萎缩性阴道炎疗效较好，能提高阴道清洁度，减轻阴道炎症反应。

本研究还从氧化应激方面对戊酸雌二醇经阴道给药的疗效进行探讨，结果显示治疗3个月后阴道组血清MDA、ROS水平低于口服组，SOD水平高于口服组。MDA能反映机体脂质过氧化程度；SOD与机体抗氧化状态相关，对体内超氧阴离子具有抑制作用，从而减轻氧化应激反应，而机体发生氧化应激时自由基生成与抗氧化防御系统受损，导致ROS及其相关代谢产物过量聚集，对细胞产生多种毒性作用[9]。戊酸雌二醇经阴道给药联合甲硝唑泡腾片能发挥协同作用，共同提高局部抗感染能力，改善阴道环境，减轻阴道内部氧化应激状态。另外，两组复发率差异无统计学意义，表明不同给药途径对复发率影响较小。理论上来讲，戊酸雌二醇经阴道给药能在一定程度上减少复发，本研究结果无差异可能与样本量较小有关。本研究不足之处为随访时间较短，临床进一步研究过程中应尽量延长随访时间，提升研究完整可信性。

综上所述，与口服给药相比，戊酸雌二醇经阴道给药联合甲硝唑泡腾片治疗萎缩性阴道炎疗效较好，能有效提高阴道清洁度，减轻阴道炎症及氧化应激。