TRIB3在肥胖发生中作用的研究进展

李 妍，刘陶迪，周好乐

(内蒙古医科大学 基础医学院 心身医学研究室, 内蒙古 呼和浩特 010000)

近年来，肥胖(obesity)和超重人口急速增长，已成为全球性的公共卫生问题[1]，肥胖作为一种慢性疾病对人类整体健康造成严重威胁，因为它增加了各种临床疾病的风险。Tribble同源蛋白3(TRIB3)/假性蛋白激酶3(Tribbles homolog 3/pseudokinase 3，TRIB3,TRB3)可以抑制脂肪细胞分化，使三酰甘油在脂肪细胞中的积聚变少[2]。本文主要分析TRIB3调控肥胖的机制以及在肥胖中的作用和意义，预测其在治疗肥胖中的价值。

1 肥胖的原因

与饮食相关的基因和环境之间的相互作用可能使个人更容易肥胖，热量、脂质，特别是饱和脂肪酸的摄入量增加，通过基因与肥胖相联系[3],也是超重、肥胖和相关代谢紊乱的关键因素[4]。某些药物、睡眠习惯和质量、 戒烟和酗酒以及一些精神因素，如慢性压力、暴食症和抑郁症也会导致体质量增加[5]。此外肥胖还与内质网应激诱导的内皮功能障碍有关，肥胖使氧化应激产生增加，一氧化氮可用性降低,血管周围脂肪组织分泌的促炎细胞因子产生[6]，孕前母体肥胖的孕妇可能通过上调人脐静脉内皮细胞中的PERK-eIF2-CHOP-TRB3轴信号来决定内质网应激状态，将这一潜在风险遗传给后代，导致出生时胎儿胎盘血管内皮功能障碍[7]。

2 TRIB3的结构与功能

TRIB蛋白的名字来源于单一的后生动物果蝇基因‘Tribble’(TRBL)，该基因编码一种在这种模式遗传有机体中具有发育作用的假激酶。TRIB进化导致了3种哺乳动物TRIB假激酶的出现，分别为TRIB1、TRIB2和TRIB3，它们都包含独特的和共同的特征[8]。其中TRIB3的相对分子质量为45 ku[9]，在几种类型的细胞死亡诱导的细胞应激中表达上调，也是催化活性减弱的蛋白激酶类支架。它在形成蛋白互作方面是多产的，TRIB3通过与蛋白激酶B(AKT)、激活转录因子(ATF4)、C/EBP同源蛋白(CHOP)和核因子kappa-B(NF-κB)等关键蛋白结合并调节其活性，处在多条信号通路的交汇点[10]，在细胞死亡、应激反应、炎性反应、细胞分化、蛋白质降解等过程中都有调节作用[11]。

代谢性疾病，如肥胖、动脉粥样硬化和糖尿病，一般和侵袭性癌风险增加有关。尽管进行了几十年的研究，这些慢性疾病之间的共同机制联系却依旧未被很好地描述出来。TRIB3的“假激酶”功能促进了多种转录因子和信号蛋白的失活，而TRIB3的COP1基序有助于许多TRIB3相关蛋白的泛素化和蛋白酶体降解[12]。研究最多的是TRIB3在PI3K/AKT/mTOR通路上的作用，其中TRIB3介导的抑制AKT磷酸化降低了胰岛素信号传导和细胞存活。TRIB3是连接体内平衡、代谢性疾病和癌的一个重要的“压力调节开关”，作为疾病的生物标志物和治疗靶点正在被积极研究[13]。

3 TRIB3调控肥胖的机制

3.1 TRIB3调控脂肪生成特异性基因的转录活性

脂肪生成特异性基因有4个，包括脂蛋白、瘦素(leptin，LEP)、CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPARγ)[14]，其中PPARγ是脂肪细胞分化的主要调节因子，在寻找依赖PPARγ的Perilipin基因表达调控因子的过程中，发现TRIB3含有一个没有酶活性的单一激酶结构域，通过蛋白互作抑制脂肪细胞分化，主要是下调PPARγ的转录活性，而不是其DNA结合活性，从而调控脂肪的形成。TRIB3是PPARγ的有力负调节因子，在3T3-L1细胞中过表达TRIB3降低了PPARγ靶基因的mRNA表达和细胞内三酰甘油的水平，而通过RNA干扰抑制TRIB3的表达则增加了它们的表达[15]。同样，敲低TRIB3的人脂肪间充质干细胞成脂诱导后,成脂分化相关基因PPARγ、CCAAT/增强子结合蛋白α mRNA表达显著升高，促进其成脂分化; 而TRIB3过表达的人脂肪间充质干细胞成脂诱导后，成脂分化相关基因PPARγ和脂蛋白酯酶mRNA表达明显下降，抑制其成脂分化[16]。脂肪细胞分化过程中TRIB3基因和蛋白表达增加，过表达TRIB3对于脂肪生成特异性基因PPARγ、脂蛋白酯酶的抑制，对研究抑制脂肪生成有十分重要的意义，可作为未来治疗肥胖的新方向，同时探讨TRIB3与脂肪生成特异性基因脂蛋白、瘦素的关系，也可成为以后研究肥胖的重点方向。

3.2 TRIB3/AMPK信号通路调控脂肪组织功能

TRIB3与肥胖和糖尿病的脂肪组织功能紊乱有关，而腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)被认为是脂肪生成的重要调控因子[17]，在胰岛素抵抗脂肪细胞和糖尿病大鼠中，脂肪组织和肝脏中TRIB3表达显著上调，磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-AMPK)显著下调，肝脏AKT活性明显受抑制。TRIB3沉默后，脂肪细胞胰岛素受体底物1(IRS-1)、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)和pAMPK蛋白水平显著升高，体内糖耐量受损和胰岛素敏感性降低得到改善，AMPK被抑制的激活状态得到恢复。TRIB3沉默可减轻脂肪组织重塑，使脂肪细胞排列更加均匀有序，棕色脂肪组织(BAT)白色脂滴浸润减少，肝脏AKT的磷酸化水平恢复，还可使肥胖和糖尿病大鼠肝脏内异常脂质蓄积明显减少，糖原含量升高。相应地，TRIB3-siRNA治疗后糖尿病附睾脂肪组织和棕色脂肪组织(BAT)中p-AMPK水平显著升高。因此，TRIB3/AMPK信号通路在肥胖和糖尿病中起着关键作用，有望成为治疗肥胖症和2型糖尿病的一个有吸引力的药物靶点[18]。肥胖和糖尿病息息相关，TRIB3/AMPK信号通路在二者之间的重要作用可以为未来的治疗提供新策略。

3.3 肌肉TRIB3维持代谢动态平衡

葡萄糖诱导的胰岛素抵抗和饮食诱导的肥胖引起的胰岛素抵抗都依赖于肌肉TRIB3。在生理条件下，肌肉TRIB3还影响能量消耗和底物代谢，说明禁食和过量营养条件下肌肉TRIB3的减少和增加是维持代谢动态平衡的关键[19]。阻止TRIB3可以改善身体对胰岛素的敏感性,并完全恢复胰岛素刺激的黏膜AKT磷酸化[20]。在肥胖条件下，转基因小鼠骨骼肌中TRIB3的表达升高，而过度表达的TRIB3，自噬调节AKT2蛋白周转，促进其泛素化和自噬降解下调了AKT2的表达，通过抑制胰岛素刺激的葡萄糖摄取，表现出葡萄糖稳态受损，胰岛素信号的中断。因此TRIB3可能通过调节AKT2蛋白的稳态，在建立肥胖与胰岛素抵抗之间的联系中发挥关键作用[21]。开发特异性阻断TRIB3与AKT2结合的药物可能是治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的有益策略。

4 TRIB3在体内的高表达对肥胖的意义

有一则研究测定了70例儿童青少年(肥胖组34例，对照组36例)血浆TRIB3、胰岛素、空腹血糖和血脂水平。结果：肥胖者血浆TRIB3水平明显高于正常体质量者。TRIB3水平与身体质量指数(BMI)、腰围和空腹血糖呈正相关。TRIB3可能参与了肥胖及其并发症的发生[22]，是一种新的抗成脂因子，在肥胖和代谢综合征中发现的异常和过度分化的脂肪细胞中是活跃的，过表达TRIB3可以抑制脂肪生成特异性基因PPARγ、脂蛋白酯酶[16]，在脂肪形成中起着关键作用，可能成为预防代谢紊乱中异常脂肪代谢的新靶点[2]。

5 肥胖的治疗

目前治疗肥胖，首先是建议改变生活方式，如控制饮食，减少热量的摄入，同时增加锻炼。运动能减少TRIB3和AKT之间的相互作用。运动介导的下丘脑TRIB3蛋白水平的降低可能与内质网应激反应(endoplasmic reticulum stress response,ERSR)的减轻有关,剧烈运动减少了肥胖大鼠下丘脑中PERK磷酸化和C/EBP同源蛋白(CHOP)水平,对重组厌食信号有好处，并有助于抵消肥胖致使的能量失衡[23]。控制饮食和锻炼减肥失败时，建议加用减肥药物(如奥利司他、胰高血糖素样肽-1类似物) 治疗，如果生活方式改变和药物治疗的结合也失败了，那么应该考虑对选定的病态肥胖者进行减肥手术[24]，腹腔镜垂直袖状胃切除术是目前较新的一种减肥手术，已被证明对治疗病态肥胖有明显效果且术后并发症发生率较低[25]。

6 问题与展望

TRIB3作为一种假激酶，通过蛋白互作参与、调节代谢性疾病，本文综述讨论了TRIB3 在肥胖发生中的作用。显然TRIB3 在肥胖发生中的调节作用是多方面的，甚至是相反的，这可能与不同的研究模型中激活的通路和作用方式不同有关。此外与TRIB3互相作用的蛋白较多，这些蛋白也可能受到其他因子的作用且TRIB3参与多条信号通路，从而使TRIB3在肥胖中的功能表现得更加复杂。随着对分子生物学技术的深入研究，不断的发现新型靶点基因，肥胖的发生、相关调控机制逐渐明确，探究新的具有临床诊断、指导治疗意义的靶向基因是未来治疗肥胖的新方法。TRIB3的表达在肥胖发生及治疗中存在潜在的价值，可作为治疗肥胖症的有效靶点。TRIB3参与了很多信号通路，这些信号通路是否会影响肥胖的发生，从分子水平和细胞水平上可以进一步探究。