胆管狭窄的内镜引流策略

张贯军,李明阳

【提要】 胆管狭窄是常见的胆管病变，病变性质可能为良性或恶性。内镜引流是解决胆管良性狭窄和不可切除的恶性胆管梗阻的一线选择。但关于引流策略及支架的选择仍有争议，且有新的引流手段和支架不断被发明。临床医师在力求引流效果和安全性的前提下，需为不同患者制定最优的个体化治疗方案。本文就胆管狭窄的内镜引流研究作一综述。

胆管狭窄是常见的胆管病变，可通过临床症状、生化指标、影像学和病理检查明确狭窄性质。随着内镜设备、技术的发展和规范化指南的统一制定，内镜引流已成为解决胆管良性狭窄和不可切除的恶性胆管梗阻的一线选择[1]。但关于引流策略及导管支架的选择仍有争议，且更优的引流手段和支架不断被探索发明，本文就良性胆管狭窄和恶性胆管梗阻的内镜引流研究进行总结并作一综述。

1 良性胆管狭窄

良性胆管狭窄是非肿瘤性因素导致的胆道狭窄，包括炎症性疾病、先天性结构性异常和医源性因素等，其中医源性因素目前是良性胆管狭窄的主要病因[2]。

由于内镜技术的发展，逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)已成为治疗良性胆管狭窄的一线选择，主要治疗方案是球囊扩张和支架植入。研究表明，单纯球囊扩张近期效果不错，但狭窄复发率高达60%，联合胆管支架植入后狭窄复发率可降低30%，治疗效果显著[3]。塑料支架管径小易堵塞，仅植入单根塑料支架是不够的，因此球囊扩张术后应尽可能多的植入多根塑料支架[3]。近年来研究逐渐发现，单根全覆膜金属支架对良性胆管狭窄的治疗效果与多根塑料支架相似。Khan等[4]荟萃分析发现，单根覆膜金属支架组和多根塑料支架组的狭窄消除、复发和术后不良事件情况差异均无统计学意义，但金属支架组的操作时间和ERCP次数明显减少(P<0.01)。陈轶晖等[5]荟萃分析结果与之相似，但覆膜金属支架组移位率明显高于塑料支架组(OR=1.95，95%CI：1.05-3.63,P=0.03)。故植入单根全覆膜金属支架在保证疗效的情况下，减少了ERCP操作次数和医患的射线暴露时间，似乎更优于多根塑料支架植入。狭窄解除后需有计划地移除支架，而非覆膜金属支架易嵌入胆管组织难以移除，故全覆膜金属支架更适合良性胆管狭窄的治疗[3]。胡冰等[6]对68名良性胆管狭窄患者的临床资料进行多因素分析发现，狭窄距离肝管汇合处长度≤1.5 cm(OR=6.395，95%CI：1.15-35.464，P=0.034)、支架移位(OR=0.153，95%CI：0.030-0.782，P=0.024)是影响狭窄缓解的危险因素，狭窄长度≥1.0 cm(HR=6.766，95%CI：1.233-37.122，P=0.028)是狭窄复发的危险因素。因此，目前良性胆管狭窄内镜治疗的支架选择优先考虑全覆膜金属支架，但需重点关注全覆膜金属支架移位率高的问题，当前关于防移位的特殊设计的覆膜金属支架已在临床初步试用，如末端带有裙边设计或有锚定翼等[7]，但具体效果如何仍待证实。

一些新技术出现，例如磁铁压迫胆管再通术、胆管射频消融术和生物可降解支架植入术等，可能为良性胆管狭窄治疗带来更多选择。磁铁压迫技术，利用磁力诱发局部组织缺血坏死，但随着磁铁进入深度，磁力逐渐变弱，狭窄长度不应超过1 cm，Parlak等对9名良性胆管狭窄患者采用磁铁压迫胆管再通术，治疗成功率达77%(7/9)，无不良事件发生[8]。胆管内双极射频消融术，通过ERCP对狭窄部位组织消融再通，Hu等[9]分别对9名难治性良性胆管狭窄患者的每一狭窄部位予以90 s能量为10 W的胆管内双极射频消融，随访的12.6月内，4名患者无需支架植入的情况下狭窄治愈，2名患者需进一步行支架植入，仅1名患者出现狭窄复发，且均无明显并发症发生。良性胆管狭窄治愈后需按计划取出支架，生物可降解支架避免了这一缺点，可在胆管内自动分解，减少ERCP操作次数，Mauri等[10]对10位难治性良性胆管狭窄患者成功进行生物可降解支架植入，均无并发症发生，中位随访的16.5个月内，狭窄治愈且未复发，随访6个月时所有支架均被降解消失。新技术均表现出不错的前景，避免反复行ERCP取支架，但胆管狭窄缓解效果仍需大量随机对照试验(randomized controlled test,RCT)研究来进一步证实疗效。

2 高位恶性胆管梗阻

肝门部的恶性病变常累及肝门部肝管，导致高位梗阻。对于可通过手术切除的恶性胆道梗阻患者，术前常规行胆道引流并不降低死亡率，且增加术后并发症和感染的风险，因此除发作急性胆管炎等特殊情况，否则不建议常规术前胆管引流[7]。而失去手术机会的恶性胆管梗阻患者，采用姑息引流治疗方案，可显著提高生存时间和改善生活质量，有研究表明，ERCP和经皮经肝胆管穿刺引流术(percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD)均可达到85%以上的减黄有效率，并可使患者平均生存时间延长2月以上[11-12]。

Moole等[11]荟萃分析提出对于Bismuth Ⅲ、Ⅳ型的患者，PTBD引流成功率优于EBD(OR=2.53,95%CI:1.57-4.08)，总体不良事件发生率及30 d死亡率低于EBD(OR=0.81,95%CI:0.52-1.26，OR=0.84,95%CI:0.37-1.91)。亦有文献指出内镜下胆管支架引流术对肝门部恶性胆管梗阻的治疗效果不如肝外恶性胆管梗阻，更易发生胆道感染及支架再狭窄等风险[13]。由此可见对于Bismuth Ⅲ、Ⅳ型的肝门部恶性胆管梗阻患者，ERCP似乎难以充分引流，达不到理想的退黄效果且增加术后胆管炎风险，而PTBD则可实现多支胆道引流，姑息治疗效果更佳[12,14]。然而PTBD需穿刺肝脏，较ERCP损伤大，出血风险更高，而且外引流导致大量胆汁丢失，影响消化功能，易出现电解质紊乱。且有学者认为，经皮肝穿刺引流可出现损伤门静脉系统和造成肿瘤播散种植的严重并发症[15]。

Bismuth分型为I型时，由于梗阻部位未累及左右肝管汇合处，目前普遍认为植入一根支架即可[16]。Bismuth Ⅱ型及以上时，是否应选择双侧引流？胡冰等[17]通过荟萃分析发现，单双侧引流的操作成功率、并发症发生率和引流有效率无明显差异，但双侧引流的支架通畅期优于单侧。一项多中心RCT显示，单双侧引流成功率均超过95%，两组患者的生存时间、不良事件发生风险及引流成功率无明显差异，但双侧引流的支架通畅时间为252 d，明显多于单侧引流的139 d(P<0.01)[18]。由此可见，双侧引流较单侧引流更有优势，具有更长的引流时间和更大的引流量。高通量引流患者的中位生存期优于低通量引流患者，且引流目标需达到50%的肝脏引流[19]。但也有回顾性研究显示,双侧引流患者的肝脓肿发生率达到17.6%，明显高于单侧引流患者的1.5%(P=0.0266)，并且一旦支架堵塞，单侧引流的再介入治疗难度低于双侧引流[20]。双侧引流难度较高，操作步骤复杂，器械停留在胃肠道的时间相对延长，增加患者感染和死亡的风险；双侧引流所需造影剂增多，造影剂所至区域面积扩大，引流不充分，则会出现造影剂的残留，导致胆管炎并发症的风险可高达30%以上[21]。就目前研究结果而言，故对于高位恶性胆管梗阻患者需个性化治疗，患者一般情况较好时高水平内镜医师倾向于选择ERCP双侧引流，PTBD仅作为ERCP失败后的补救治疗方案，若患者一般情况差，考虑生存期短，建议直接PTBD治疗。

引流支架选择上有塑料支架和金属支架两种。有医师将鼻胆引流管剪断后做支架使用，避免了鼻胆管外引流时压迫鼻咽部难以长期留置引流管的缺点。张筱凤等[22]通过回顾分析102名肝门部恶性胆管狭窄患者资料得出剪鼻胆管组和塑料支架组的通畅引流期分别为(79.8±20.9)d，(78.2±22.2)d，差异无统计学意义，且剪鼻胆管组的胆管炎、胰腺炎不良事件发生风险显著降低。剪断鼻胆管代替塑料支架是一个新颖富有创意的想法，具有可行性，适合短期术前引流，但具体效果仍需大样本临床试验和研究[23-24]。金属支架分为覆膜和非覆膜金属支架，非覆膜金属支架会因为肿瘤组织的侵入出现堵塞，而金属支架覆膜后似乎可以克服这一缺点实现更长的引流时间[25]，Jang等[26]回顾性分析了645名恶性胆管梗阻患者的临床资料，覆膜金属支架组和非覆膜金属支架组的引流成功率分别为93.0%和92.1%，通畅中位时间分别为546.7 d和557.9 d，差异均无统计学意义(P>0.05)。但急性胆管炎的发生率分别为7.8%和1.2%，差异具有统计学意义(P<0.001)；并且在多因素分析中发现，覆膜金属支架是支架移位的危险因素。Lee等[27]通过大样本回顾性对照研究得出相似的结论。由此可见覆膜金属支架并未按照预期猜想，拥有更长的通畅引流期，可能是支架内梗阻主要因为胆泥淤积，而非肿瘤组织侵入导致；而且覆膜金属支架引流肝门部恶性梗阻易造成对侧及附近胆管的堵塞[23]。就当前研究结果而言，高位的肝门部恶性胆管梗阻似乎选择非覆膜金属支架更为合适。但目前大量研究均为回顾性研究，仍需前瞻性的大样本RCT进一步证实。

图1 肝门部胆管癌Bismuth分型Ⅰ型：累及肝总管；Ⅱ型：累及肝总管及左右肝管汇合部；Ⅲ a型：累及肝总管、左右肝管汇合部及右肝管；Ⅲ b型：累及肝总管、左右肝管汇合部及左肝管；Ⅳ型：累及肝总管、左右肝管汇合部及左、右肝管。

3 低位恶性胆管梗阻

低位恶性胆管梗阻是胆总管区域的恶性肿瘤压迫胆管导致梗阻，包括胆总管的胆管细胞癌、胰腺癌、十二场乳头癌等。低位恶性胆管梗阻发病初期症状不明显，一旦诊断，多已进展至晚期，丧失外科手术机会[28]。对于可手术切除的恶性胆道梗阻患者，除非有急性胆管炎等症状，否则不建议常规术前胆管引流，而不可外科手术的恶性胆管梗阻患者，采用姑息引流治疗方案可显著提高生存期并改善生活质量[23]。

临床上可采用ERCP、PTBD和超声内镜引导下胆管引流(endoscopic ultrasonography-guided biliary drainage, EUS-BD)等引流方案缓解低位恶性胆管梗阻。关于ERCP和PTBD两种引流方案疗效的研究结果显示，ERCP和PTBD均可有效通畅引流，且对恢复肝功能和生存时间的影响相似，差异无统计学意义，但ERCP术后并发症发生风险更低，更安全[7,29-30]。针对存在十二指肠梗阻或外科术后解剖结构改变的患者，ERCP操作可行性差，临床上常以PTBD引流作为替代，但PTBD创伤大且丢失胆汁导致电解质失衡，而EUS-BD克服了上述的缺陷，逐渐取代PTBD。Park等[31]通过前瞻性RCT得出，ERCP组和EUS组的引流退黄成功率相似，分别为100%、93%(P=1.00)，且术后并发症发生率无明显差异；由此可见，EUS-BD具有和ERCP相似的疗效和安全性。故针对低位恶性胆管梗阻，ERCP胆管引流是首选，内镜设备和技术允许的条件下，EUS-BD是更为合适的ERCP失败后替补方案。

支架选择上，塑料支架价格便宜，但内径小易堵塞，引流通畅期明显短于金属支架，仅适合预计生存期不足3个月的恶性胆管梗阻患者[24]。Lee等[32]研究显示非覆膜金属支架的平均通畅期为(413.3±63.0)d，覆膜金属支架的平均通畅期为(207.5±46.0)d，差异具有统计学意义(P=0.041)，但两组患者的生存时间及术后并发症情况无明显差异。Carmona等[33]研究指出覆膜金属支架组和非覆膜金属支架的退黄成功率、术后并发症情况均无明显差异。Li等[34]荟萃分析14项覆膜金属支架和非覆膜金属支架引流低位恶性胆管梗阻疗效比较的随机对照试验得出，两组患者的支架通畅时间、不良事件发生情况、减黄效果均无显著差异，但导致两类支架失功的原因存在明显差异，非覆膜金属支架更多由于肿瘤内生长而堵塞，覆膜金属支架主要是因为胆泥淤积和肿瘤蔓延生长而堵塞，且覆膜金属支架移位率明显高于非覆膜金属支架。故覆膜金属支架和裸金属支架各有优缺点，通畅引流时间仍需大样本前瞻性试验进一步研究。根据当前研究成果，对于一般情况较好、预计生存期较长的患者，适合ERCP置入全覆膜金属支架；预计生存期短的患者适合ERCP置入塑料支架。

随着内镜技术的不断进展，出现了一些新的针对恶性胆管梗阻的治疗手段，例如胆管内光动力疗法(intraductal photodynamic therapy, PDT)、射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)和胆管药物洗脱支架(drug eluting biliary stent, DEBS)等。PDT是利用光敏剂受到敏感波长的光照后产生活性氧自由基直接杀伤肿瘤细胞，主要应用于胆管癌治疗。Moole等[35]荟萃分析发现PDT组与单纯支架植入术组引流成功率的OR为4.39(95%CI：2.35-8.19)，生存期分别为413.04 d(95%CI：349.54-476.54)和183.41 d(95%CI：136.81-230.02)，差异均有统计学意义(P<0.05)；故PDT可延长患者生存期，具有不错的治疗效果，且PDT的准确定位，对周围正常组织几乎无损伤，但约10%的患者会出现全身光敏反应。目前光敏剂的氧自由基生成效率有限，纳米级光敏剂正逐步应用于临床，其具有更强的细胞膜穿透力和靶向聚集效应，可提高氧自由基生成效率[36]。RFA通过 ERCP对胆管内肿瘤局部消融，可改善支架通畅性，有研究报道，行射频消融联合吉西他滨等药物化疗，可改善胆管癌患者的肝功能，提高生存率[37]；亦有研究发现，RFA和PDT对低位恶性胆管梗阻的治疗效果类似，且不良反应更少[38]。药物洗脱支架早已广泛应用于冠状动脉疾病，药物通过洗脱的方式从支架涂层中逐步释放发挥作用，DEBS作用机制同样如此，抗肿瘤药物通过扩散进入胆管黏膜，相对聚集在肿瘤组织周围，理论上可达到抑制肿瘤细胞生长，延长支架通畅时间的作用，目前临床上有紫杉醇、索拉菲尼等药物支架，但治疗效果并不理想，未达到预期，仍待进一步证实[39]。新技术的出现为晚期恶性胆管梗阻患者的治疗带来更多可能性，但疗效和安全性仍需更多大样本RCT证实。

综上，对于良性胆管狭窄和不可切除的恶性胆管梗阻，内镜设备和技术水平高的医院应优先选择ERCP引流，临床医师在力求引流效果和安全性的前提下，为不同患者制定最优的个体化治疗方案。目前胆管狭窄的引流策略及支架选择无统一标准，仍有争议，需要更多的临床研究探索。