抗菌药物治疗玫瑰痤疮的新进展

熊健霞 陈爽 蔡涛

【摘要】玫瑰痤疮是一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病，以面部阵发性潮红、持久性红斑、丘疹脓疱为主要表现，其病因及发病机制尚不清楚。临床上，抗菌药物治疗伴有丘疹脓疱的玫瑰痤疮患者能取得良好疗效，目前国内外专家共识都推荐多西环素为系统治疗玫瑰痤疮的一线抗生素，国内外大量研究表示，系统使用大环内酯类和甲硝唑类抗生素也具有良好的效果;壬二酸、伊维菌素、甲硝唑是首选外用药物。而外用克林霉素、青蒿素、过氧化苯甲酰、磺胺乙酰胺钠等可能也具有治疗作用。

【关键词】玫瑰痤疮;抗生素;酒渣鼻;治疗

【中图分类号】R751.05 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）03-153-04

Abstract：Rosacea is a chronic inflammatory skin disease that often occurs in the middle of the face. it is characterized by paroxysmal flushing，persistent erythema，papules and pustules. its etiology and pathogenesis are still unknown. Clinically，antibiotics can achieve good efficacy in the treatment of rosacea patients with papules and pustules. at present，experts at home and abroad have recommended doxycycline as the first-line antibiotics for the systematic treatment of rosacea. Systematic use of macrolides and metronidazole antibiotics also has a good therapeutic effect;azelaic acid，ivermectin and metronidazole are the first choice for topical use. The topical use of clindamycin，artemisinin，benzoyl peroxide and sulfonamide acetamide sodium may also have therapeutic effects.

[Key words] Acne Rosacea;Antibiotic;Rosacea;Treatment

玫瑰痤疮（Rosacea）是一种好发于面中部的慢性炎症性皮肤病。目前，微生物在玫瑰痤疮的病理生理过程中占据重要地位，蠕形螨与玫瑰痤疮密切相关，表皮葡萄球菌、Oleronius杆菌、丙酸痤疮杆菌有可疑的致病作用[1]。对于伴有丘疹、脓疱的玫瑰痤疮患者，国内外专家共识都推荐口服四环素联合外用抗菌药物作为一线治疗方案。目前国内外已用于玫瑰痤疮治疗的抗菌药物主要有以下几类：四环素类、大环内酯类、甲硝唑、壬二酸。苯甲酸苄酯、过氧化苯甲酰、克林霉素、磺胺乙酰胺钠及青蒿素提取物也可通过其抗菌作用治疗玫瑰痤疮。我们将总结上述抗菌药物关于玫瑰痤疮系统及局部治疗方面的最新进展。

1. 四环素类（Tetracycline）

1.1口服四环素

主要包括米诺环素和多西环素。两者均是半合成的二代四环素，主要是通过与微生物核糖体的30S亚单位结合，阻止病原微生物的蛋白质合成而发挥抗菌作用[2]。但在治疗玫瑰痤疮的治疗中，四环素类药物除通过抗菌发挥作用，还可以通过各种抗炎途径缓解症状和病情进展，包括抑制白细胞趋化、中性粒细胞激活和脱颗粒，抑制诱发炎症的细菌产物及磷脂酶A2的产生;也能作用于血管内皮生长因子，可缓解血管扩张和减少血管生成[3，4]。多西环素环素的亚抗菌剂量（40mg/天）治疗玫瑰痤疮已分别于2006年及2008年获得美国食品药品管理局和欧洲药品管理局的批准。而米诺环素治疗玫瑰痤疮的相关研究一直有所欠缺。2016年，Linden等 [4]对80例伴有丘疹、脓疱的轻中度玫瑰痤疮患者进行对照研究，发现每天口服100mg米诺环素与每天口服40mg多西环素具有相似的治疗效果，而且米诺环素缓解期长、复发率低、依从性性高，可作为多西环素的替代药物。口服四环素常见不良反应有腹泻、呕吐、消化不良等;严重的皮肤过敏反应（如Stevens-Johnson综合征）较为罕见;由于四环素会导致胎儿釉质增生，故孕期禁用 [5]。

1.2外用四环素类

目前国内外尚无外用四环素类上市。2020年，美国进行一项新型米诺环素泡沫剂（4%的FMX101）治疗中重度玫瑰痤疮的3期临床研究。在治疗的第12.5周时，4%的FMX101较对照组（赋型剂）能显著减少炎性和非炎性皮损，提高治疗成功率[6]。在未来，外用四环素可能是治疗玫瑰痤疮重要方式。

2.大环内酯类（Macrolides）

2.1口服大环内酯类

口服大環内酯类药物代表药物是阿奇霉素、克拉霉素，可作为四环素治疗无效或处于孕期、哺乳期、儿童的替代治疗药物。这类药物主要通过抑制细菌蛋白合成，减少生物被膜形成发挥抗菌作用。口服大环内酯类抗生素能降低白细胞介素（Interleukin，IL）-8、IL-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α等炎性因子的水平，抑制中性粒细胞趋化，降低面部皮肤活性氧水平，减少炎症性皮损 ，提高生活质量[7]。口服大环内酯类常见的不良反应为恶心、呕吐、腹泻及腹痛。

2.2外用大环内酯类

外用大环内酯类代表药物为1%的伊维菌素，每日一次，具有抗炎及杀螨的双重作用。Taieb A等人[8]将962名玫瑰痤疮患者随机分组，分别接受1%的伊维菌素和0.75%的甲硝唑治疗，他们发现，在治疗16周时，两组各有83%和73.7%的患者炎症性皮损（丘疹、脓疱）较基线减少（P<0.001），安全性相当。伊维菌素最常见的不良反应是皮肤灼热感、瘙痒、干燥，但总体发生率小于2%[9]。尽管伊维菌素疗效好，耐受性和安全性高，但目前中国市场上难以获得。

3.甲硝唑（Metronidazole）

3.1口服甲硝唑

甲硝唑属于硝基咪唑类抗生素，主要针对蠕形螨阳性玫瑰痤疮患者 [10]。S. Léoni等 [11]对20例玫瑰痤疮患儿进行回顾性分析，其中有10例婴幼儿，接受每天口服20-30mg/Kg的甲硝唑治疗，最早3月起效，大多6个月才能达到临床缓解。约10%口服甲硝唑的患者会出现恶心、呕吐、腹泻等，罕见发生头晕、头痛、麻木等中枢神经毒性不良反应 [12] 。甲硝唑起效慢，长期服用将显著增加其神经毒性。因此临床上不推荐作为首选药物。

3.2 外用甲硝唑

外用甲硝唑在治疗玫瑰痤疮中已取得了显著疗效。甲硝唑可通过调节中性粒细胞的活性来减少细胞外活性氧的产生，同时又作为氧自由基的清除剂，降低活性氧的浓度，保护皮肤免受氧化损伤[13]。目前有0.75%和1%的甲硝唑可用于治疗玫瑰痤疮，频次为每天1-2次，联合四环素类抗生素将取得更大的治疗效果[14，15]。外用甲硝唑最主要的不良反应为轻度瘙痒、皮肤干燥和刺激。2019年，研发了甲硝唑的新型纳米脂质赋形剂，具有更高的亲脂性、组织沉积率和封闭性，能让更多药物能够进入并保留在皮肤。这些赋形剂还具有让药物先突释后缓释的特性，突释以迅速达到最低抑菌浓度，然后持续释放，使药物在较长时间得到补充[16]。

4.壬二酸（Azelaic Acid）

壬二酸是一种对需氧菌和厌氧菌都有抑制或杀灭作用的外用抗菌药物。壬二酸可能是通过降低玫瑰痤疮炎症级联反应中激肽释放酶5的表达和丝氨酸蛋白酶活性发挥作用 [17]。目前壬二酸常用制剂有15%的凝胶、20%的乳膏、15%的泡沫制剂，能减少面部炎症性皮损（丘疹、脓疱），改善面部红斑，降低IGA评分，提高生活质量 [18]。壬二酸耐受性好，无毒性、无致畸性，少部分患者会出现短暂的干燥、刺痛、瘙痒[19]。2019年，Ivona Tomića等研发了纳米晶体水凝胶，壬二酸在这种特殊的载体中溶解度和溶解速度增加，具有更高的角质穿透能力;与其他赋形剂相比，它具有更高的舒适度、在角质层有较高的稳定性 [20]。

5.其他抗菌药物

5.1苯甲酸苄酯（Benzyl Benzoate）

苯甲酸苄酯是一种杀虫剂，Forton.F等人[21]通过比较三种治疗方案：浓度为12% qd、12% bid及20% qd 对117名玫瑰痤疮和277名蠕形螨病患者的治疗效果，发现各种治疗方案均有效，总体治疗有效率为46%，蠕形螨的总体密度较治疗前下降72.4±2.6%。苯甲酸苄酯治疗玫瑰痤疮有效，也间接证明了蠕形螨在玫瑰痤疮病理生理中的关键作用。因其具有一定的刺激性和促炎特性，而不作为临床首选。

5.2 过氧化苯甲酰（Benzoyl Peroxide）

过氧化苯甲酰早在1934年已用于寻常痤疮的治疗，它能通过其强氧化过程减少厌氧菌。Leyden James[22]在一项包括92例中重度玫瑰痤疮患者的研究中，发现1%和5%的过氧化苯甲酰能减少玫瑰痤疮面部炎症性皮损。过氧化苯甲酰联合红霉素软膏时，能降低玫瑰痤疮面部蠕形螨的数量和密度，疗效与甲硝唑相当[23]。或许这是治疗玫瑰痤疮的另一选择。

5.3克林霉素（Clindamycin）

联合1.2%的克林霉素与0.025%的维甲酸外用制剂治疗痤疮有效。Chang Anne Lynn S等[24]将1.2%的克林霉素与0.025%的维甲酸凝胶应用于79名中度至重度玫瑰痤疮，能改善患者毛细血管扩张及丘疹脓疱的症状。但另一项包括629名克林霉素治疗中重度伴有丘疹、脓疱的玫瑰患者，试验结论与之相反[25]，关于克林霉素治疗玫瑰痤疮的疗效仍有争议。

5.4磺胺乙酰胺钠（Combination Sodium Sulfacetamide）

5%和10%的磺胺乙酰胺钠乳膏能减少玫瑰痤疮患者炎症性皮损，但严重的灼热、刺痛、异味限制了临床选择，特别是其光敏性会导致患者症状加重[26]。

5.5青蒿素提取物（Artemether emulsion）

国内进行了一项关于青蒿素提取物（蒿甲醚）治疗伴有丘疹脓疱的玫瑰痤疮（共130例）的临床研究，第4周，1%的蒿甲醚乳剂与甲硝唑具有相似的有效率，丘疹脓疱评分比甲硝唑组更低，并且在治疗结束后8周的随访期内，使用蒿甲醚乳剂的患者复发率更低（P=0.033）[27]。

6. 结论

综上所述，伴有丘疹脓疱的玫瑰痤疮患者，抗生素选择多种多样。口服四环素类抗生素作为治疗这类患者的一线药物，妊娠、哺乳期或儿童等不适合使用四环素者，大环内酯类、甲硝唑可作为替代药物;壬二酸、伊维菌素、甲硝唑是首选的外用药物，已研发出壬二酸和甲硝唑新型制剂，将来可能为玫瑰痤疮的治疗提供新的选择方案;而关于苯甲酸苄酯、过氧化苯甲酰、磺胺乙酰胺钠乳膏、克林霉素外用制剂、青蒿素提取物等需更多臨床研究支持其有效性。

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第一作者：熊健霞，1994.10，女，汉族，重庆人，研究生在读，研究方向：玫瑰痤疮、变态反应性疾病。

通讯作者：蔡涛，1978.02，女，汉族，重庆九龙坡人，博士研究生，副教授，研究方向：皮肤性病学。

重庆医科大学附属第一医院 重庆 400016