妊娠期HPV感染与不良妊娠结局

安格尔 孟海霞

【摘要】人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是生殖道感染的常见病毒，高危型 HPV的持续感染易转变为宫颈上皮内瘤变，甚至会诱发恶性肿瘤。妊娠期HPV感染很常见，且会影响母婴健康，导致自然流产、胎膜早破、早产及产褥期感染等。新生儿感染HPV的途径除了分娩时经生殖道垂直感染以外，还可通过羊水、脐带血等感染胎儿。本文旨在妊娠期人乳头瘤病毒感染、不良妊娠结局等方面做进行相关综述。

【关键词】乳头状瘤病毒感染; 妊娠不良结局，垂直传播，尖锐湿疣

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一种嗜上皮性雙链闭合环状DNA病毒。HPV病毒在生殖器疣中和表皮的致病作用被广泛研究。目前确定的HPV病毒有200多余种，其中有40多种与生殖器感染有关。根据其致病能力可分为高危型HPV和低危型HPV。低危型有6、11、40、42～44、61，高危型有16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、73、82和83。其中高危型HPV病毒的持续感染、病毒基因组与宿主基因组的整合是女性下生殖道恶性肿瘤的病因。HPV病毒的宿主是人群，其感染的高危因素有多个性伴侣、过早性生活、免疫力低下、吸烟以及遗传性。女性感染HPV的发病率约为16.8%，且有两个高峰期，一个是在25岁左右达到顶峰，此后下降，另一个是在45岁有一个较小的第二个高峰。男性的HPV流行曲线与女性略有差别。男性会在年龄较大时达到顶峰，并随着年龄的增加保持稳定的高水平或略有下降。幸运的是，绝大部分的HPV感染都是暂时性的，它会在一定时间内自行消退，感染的平均持续时间为8到12个月左右。妊娠期妇女是HPV高发人群，由于妊娠期免疫功能低下，导致机体更容易受到HPV病毒的侵袭。近年来，随着社会经济的发展及不断强调优生优育，妊娠期HPV感染是否会引起不良妊娠结局成为了国内外研究的热点，以下从几个方面对妊娠期HPV感染与妊娠结局的影响进行简要综述。

1.妊娠期HPV感染

目前对妊娠期HPV感染因素尚未完全了解清楚。可能在整个怀孕期间，为了整个孕期能够顺利进行下去，母体首先会通过自身调节系统来适应对胎儿的耐受性，使得自身的细胞免疫功能处于一定抑制状态，母体的自然免疫耐受状态可以保证胎儿在宫内不被母体所排斥，这些变化为HPV提供了良好的生长环境。其次，妊娠期由于胎盘分泌的大量雌孕激素、绒毛膜促性腺激素、胎盘生乳素等导致机体免疫功能明显降低。研究者通过转基因鼠试验证明，孕激素和雌激素可以增加HPV18型病毒上游调节区的转录活性。同时妊娠妇女宫颈的血运增加、基底细胞增生活跃、移行带外移及阴道分泌物增加等变化均使机体更容易受病毒和细菌的侵袭。妊娠期HPV感染率为9.58%～46.67%不等。而在不同国家、种族及地区的妊娠期HPV感染率有一定的差异。我国妊娠期女性的HPV感染率约为25.1%，澳大利亚、北美、亚洲和欧洲的妊娠期HPV感染率分别为36.60%、30.37%、15.72%和13.19%。

2.妊娠期HPV感染对妊娠结局的影响

妊娠期女性HPV感染是否会导致流产、早产、胎膜早破及胎儿生长受限等不良妊娠相关，目前在流行病学上尚无明确的定论。但在体外和动物实验表明，人乳头瘤病毒（HPV）可在滋养层细胞中完成完整的复制周期，从而抑制胚胎细胞形成，造成细胞凋亡。且多数学者认为，妊娠期HPV感染会增加不良妊娠结局。其发病机制有以下几点：由于HPV基因表达可导致囊胚 DNA 碎片增加，进而导致胚胎发育不良;HPV-DNA 会传染人体滋养层细胞，干扰降血途径，影响胚胎着床，进而导致早期流产的发生;HPV刺激胎膜趋化中性粒细胞，产生蛋白水解酶，诱发胎膜早破，至增加早产的风险;而且HPV感染会增加各种妊娠期阴道炎发生的概率，从而导致不良妊娠结局。Cho G 等在韩国高丽大学医学中心分娩的311名女性进行横断面研究发现，高危型HPV病毒感染会增加胎膜早破的风险。马丹等对561名孕妇进行研究，不良妊娠结局中胎膜早破约占12.65%，早产约8.64%，胎儿生长受限及呼吸窘迫综合征各占3.40%，2.16%;结果显示，观察组产妇相较于对照组产妇更易出现不良妊娠结局，差异具有统计学意义。卢丹华等对妊娠期HPV感染情况进行研究，以高危型HPV感染为主的孕妇约占56.5%，早孕组感染率为18.8%，中孕组感染率为34.4%， 晚孕组感染率为59.4%。这就能说明随着孕周的增加，HPV感染率也会增高。以上研究结果于任睿等的研究结果一致。

然而临床数据却是有争议的。廖琪等对449例孕妇进行研究发现，妊娠期HPV感染组与未感染组产后并发症、新生儿不良结局等差异均无统计学差异（P>0.05）。Helena Hornychova等对24名胎膜早破的HPV感染孕妇进行超声下羊膜腔穿刺或剖宫产时取少量羊水进行化验后，均未检测出HPV DNA，由此可以认为HPV病毒不是造成胎膜早等不良妊娠结局的原因。

3.妊娠期HPV感染与母婴传播

在过去认为新生儿HPV感染主要是通过产道垂直传播，阴道分娩的新生儿HPV感染率比剖宫产高。但随着在国内外的大量研究中发现，在羊水、脐带血、胎盘、合体滋养细胞及胎儿咽喉部、外阴分泌物中均能检测到HPV DNA病毒，所以HPV病毒除了产道传播以外，还能通过宫内、血液、羊水及胎盘等感染胎儿。但是具体机制尚不清楚。尹香花等对175名妊娠期HPV感染的孕妇进行研究，在羊水、胎盘、新生儿脐静脉血等不同组织中HPV检出率分别为 8.00%、9.71%、5.14%。有研究报道，经阴道分娩和剖宫产分娩的新生儿HPV感染率分别达到51.4%和27.3%。无论是阴道分娩的新生儿还是剖宫产分娩的新生儿，HPV感染率无显著性差异。所以剖宫产虽然能降低HPV传播，但是不能完全阻断母婴传播的危害。

新生儿HPV感染率及母婴传播率的研究结果存在较大的差异，多数报道在4%-87%不等。妊娠期感染HPV病毒后引起母婴传播。 新生儿、婴幼儿的 HPV感染的临床表现为肛门及生殖器部位的先天性尖锐湿疣、结膜乳头状瘤及喉乳头状瘤病。青少年喉乳头状瘤多由HPV-6型及11 型感染所致，且发病率较高，具有复发、多发、难根治的特点。该病在咽喉部可见散在大小不等的息肉状或菜花状物。并且它对患儿健康造成极大危害。因此，及时诊断和处理生殖道HPV病毒感染，预防新生儿口腔及咽喉部的感染，防止HPV-6型及11型的垂直传播。但也有学者认为，HPV感染的新生儿随着时间的延长，其感染率会有所下降。霍晓燕等对28名HPV感染的新生儿进行1年的随访，其中22名转为阴性，转阴率高达78%。周蓓蓓等报告，阳性新生儿产后3个月复查HPV病毒均为阴性。

4.妊娠期尖锐湿疣

妊娠期感染HPV感染可引起生殖道尖锐湿疣。妊娠期尖锐湿疣主要由低危型HPV（6型、11型）感染所致。妊娠期与非妊娠期的临床表现与好发部位并无差异，但是妊娠期引起的生殖道疣体可迅速增多、增大，有时会充满整个阴道及覆盖整个会阴，甚至发展为巨型疵（Busehke-loewenstein瘤 ）。该病属于典型的性病之一，发病率比较高。孕期感染尖锐湿疣，无论是对孕妇还是对胎儿均有不可忽视的危害。妊娠期HPV亚临床感染，无明显临床症状者，一般不需要根治性治疗。对于引起明显症状、影响分娩的尖锐湿疣，则可以考虑给予必要的治疗。若病灶较小，可通过药物或物理治疗，防止疣体增大、增多，阻塞产道。三氯醋酸溶液可在妊娠期使用，对胎儿无致畸作用。研究者使用50%三氯醋酸治疗孕期尖锐湿疣后，研究组复发率低，且无新生儿感染。鬼臼脂、氟尿嘧啶軟膏等药物对胎儿产生致畸作用，不适于妊娠期使用。冷冻物理治疗（隔一周使用一次）也可在妊娠期使用，且简单、复发率小、见效快、较少发生瘢痕和色素脱失的特点。若疣体较大、阻塞产道的尖锐湿疣，可考虑外科手术切除。

妊娠期尖锐湿疣对孕妇和新生儿均有不可忽视的危害， 因此应当更加注重此类患者，在治疗方面，根据疾病的不同表现，选择不同的处理方法。但需要注意的是妊娠期尖锐湿疣并非是终止妊娠的指征。但对于堵塞产道、影响会阴切开的较大尖锐湿疣，为了防止造成阴道分娩时大出血，可考虑剖宫产终止妊娠。做好妊娠期的治疗管理有利于改善母婴健康， 针对妊娠期尖锐湿疣的诊断和治疗管理仍需要进一步完善。

参考文献

[1]单玮，张涛，张铁军，赵根明.我国女性人乳头瘤病毒（HPV）感染的流行病学现状[J].中华疾病控制杂志，2017，21（01）：89-93.

[2] Trottier H， Ferreira S， Thomann P， Costa MC， Sobrinho JS， Prado JC， Rohan TE， Villa LL， Franco EL. Human papillomavirus infection and reinfection in adult women： the role of sexual activity and natural immunity. Cancer Res. 2010 Nov 1;70（21）：8569-77. doi： 10.1158/0008-5472.CAN-10-0621. Epub 2010 Oct 26. PMID： 20978200; PMCID： PMC4068337.

[3] 李双，李明珠，丛青，杨帆，刘红，李克敏，宋坤，尹如铁，王新宇，张国楠，隋龙，刘继红，孔北华，谢幸，魏丽惠，马丁.人乳头瘤病毒疫苗临床应用中国专家共识[J].中国妇产科临床杂志，2021，22（02）：225-234.

[4]金海红，赖筱琍，余军辉.妊娠期女性人乳头瘤病毒感染分型及其对产后并发症和新生儿近期状况的影响[J].中国病毒病杂志，2020，10（02）：137-141.

[5]杨淑哲，王文娟，邓耀，贺苇军.我国大陆妊娠期女性HPV感染情况分析[J].中国计划生育学杂志，2017，25（06）：364-368.

[6]Niyibizi J， Zanré N， Mayrand MH， Trottier H. Association Between Maternal Human Papillomavirus Infection and Adverse Pregnancy Outcomes： Systematic Review and Meta-Analysis. J Infect Dis. 2020 Jun 11;221（12）：1925-1937. doi： 10.1093/infdis/jiaa054. PMID： 32022858; PMCID： PMC7289546.

[7]李桐，宋金维，王建东.羊水HPV感染检测方法及临床意义的研究进展[J].医学综述，2019，25（04）：779-783.

[8]Bober L， Guzowski G， Moczulska H， Sieroszewski P. Influence of human Papilloma Virus （hPV） infection on early pregnancy. Ginekol Pol. 2019;90（2）：72-75. doi： 10.5603/GP.2019.0012. PMID： 30860272.

[9]Cho G， Min KJ， Hong HR， Kim S， Hong JH， Lee JK， Oh MJ， Kim H. High-risk human papillomavirus infection is associated with premature rupture of membranes. BMC Pregnancy Childbirth. 2013 Sep 6;13：173. doi： 10.1186/1471-2393-13-173. PMID： 24011340; PMCID： PMC3846597.

[10]马丹，宋淑荣，李嘉，梁茜，史艺.人乳头瘤病毒感染型别对妇女妊娠结局的影响[J].中华医院感染学杂志，2019，29（05）：753-755.

[11]卢丹华，王颖楠，石展鹰，赵敏，张丹宁.不同妊娠期孕妇人乳头瘤病毒感染情况及对母婴结局的影响[J].中华医院感染学杂志，2017，27（15）：3552-3554+3570.

[12]任睿，刘燕，周美英，杨毓琴.妊娠期高危型人乳头瘤病毒感染的临床分析[J].中国妇幼保健，2014，29（15）：2342-2343.

[13]廖琪.妊娠期孕妇HPV病毒感染的分型及母婴妊娠结局的影响[J].中国性科学，2017，26（06）：127-129.

[14]Hornychova H， Kacerovsky M， Musilova I， Pliskova L， Zemlickova H， Matejkova A， Vosmikova H， Rozkosova K， Cermakova P， Bolehovska R， Halada P， Jacobsson B， Laco J. Cervical human papillomavirus infection in women with preterm prelabor rupture of membranes. PLoS One. 2018 Nov 21;13（11）：e0207896. doi： 10.1371/journal.pone.0207896. PMID： 30462728; PMCID： PMC6249007.

[15]尹香花，卢丹，蒋敏，经叶花，杨丽娟.妊娠期人乳头状瘤病毒感染的母婴传播的研究[J].实用临床医药杂志，2017，21（23）：57-59.

[16]宋军，孟庆琴，马小玲.妊娠期人乳头瘤病毒的感染状况及母婴传播的研究进展[J].国外医学.皮肤性病学分册，2004（04）：265-267.

[17]霍晓燕，董友玲，谷瑞瑜.妊娠期妇女感染HPV对产妇和胎儿的影响[J].实用临床医药杂志，2017，21（01）：84-86.

[18]周蓓蓓，张丽娜，范燕燕，居慧慧，张玢，邢宝玲.孕期人乳头瘤病毒感染类型与母婴垂直传播的前瞻性研究[J].现代妇产科进展，2012，21（03）：208-210+214.

[19]辛小萍，胡慧娟.妊娠合并尖锐湿疣的不同治疗对新生儿潜在感染的分析[J].中國妇幼保健，2010，25（20）：2879-2880.

作者简介：安格尔 ，女 ，1992-08 ，内蒙古锡林郭勒盟正蓝旗，硕士研究生，研究方向：产科