细胞凋亡的分子机制以及对癌症和衰老的影响

摘要：细胞凋亡（Cell apoptosis）是一个主动地死亡过程，是最基本的机制，功能上又被称为程序性死亡（programmed cell death， PCD）。细胞凋亡具有多种凋亡机制，文章简单介绍了细胞凋亡的一些机制。还简单综述细胞凋亡与癌症、细胞老化的关系。细胞凋亡是肿瘤抑制机制的重要组成部分，因此研究细胞凋亡的机制对于治疗相关疾病具有很重要的作用。

关键字：细胞凋亡、程序性死亡、癌症、细胞老化

【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）05-015-03

Abstract： Apoptosis is an active process of death and is the most basic mechanism. Functionally， it is also called programmed death. There are many mechanisms of cell apoptosis. The article briefly introduces some of the mechanisms of cell apoptosis.. The relationship between apoptosis and cancer and cell aging is also briefly reviewed. Apoptosis is an important component of tumor suppressor mechanisms， so the mechanism of studying apoptosis plays an important role in the treatment of related diseases.

Keywords： apoptosis， programmed cell death， cancer， cell aging

1 细胞凋亡

1.1细胞凋亡的概念和特征

凋亡（Apoptosis）是细胞死亡的高度调控的过程，与细胞死亡的创伤性形式坏死不同，凋亡是为了牺牲特定细胞以获得更大机体益处而做出合理而积极的决定，这是通常在多细胞生物中进行的正常生理过程。细胞凋亡以协调的方式赋予多细胞生物以优势，从而使生物保持体内平衡并微调其生命周期1。细胞凋亡被认为是一个经过严格调控的能量依赖性过程，其特征在于特定的形态和生化特征，其中胱天蛋白酶的激活起着核心作用。死亡信号通过信号通路传递，最终导致负责执行细胞破坏的广田蛋白酶的激活2。外部和内部刺激与外部和内部的细胞凋亡相结合，都可以引发细胞凋亡。

细胞凋亡对多细胞生物和研究人员的重要性可以从与凋亡相关的各种生物学反应和变化中推断出来，例如胚胎发育，细胞更新和更新以及外部诱导的细胞死亡（化学物质，放射线等）。在生物医学领域中，凋亡的一种被广泛利用的功能是响应于外在应用的诱导凋亡的刺激物，例如小分子药物，消灭癌细胞。随着细胞凋亡成为研究的热点，细胞凋亡的深远治疗潜力使研究人员能够开发出有希望的治疗解决方案，着眼于异常细胞的自愿死亡。多种利用细胞凋亡的药物和疗法已被证明对疾病有效。大量的资金和研究工作被投入到基于细胞凋亡的研究和临床试验中3。

1.2 细胞凋亡的生理学意义

细胞凋亡同细胞的生长、分化一样，属于最基本的细胞学事件或过程。细胞凋亡是动物生命过程中不可缺少的组成部分，正常的生命体一方面通过细胞分裂来产生新的细胞，一方面又通过程序性细胞死亡来清除“无用”的细胞，当这种程序发生紊乱时，就会发生相关的疾病。其中坏死就是一种主动的可控的程序性细胞死亡4，自噬细胞死亡（Autophagic PCD）是另一种程序性细胞死亡存在形式5，细胞凋亡是生理意义较大的一种程序性细胞死亡形式。细胞凋亡在生长发育中主要表现为组织器官形成、不必要的器官结构的消除、细胞数量的控制以及产生没有细胞器官的分化细胞（如某些上皮细胞、晶状体上皮细胞和哺乳动物的红细胞），都可以通过细胞凋亡来实现6。

然而，大量细胞凋亡如果无恰当的激活或抑制还会引发多种疾病，即细胞凋亡的失调。研究表明，细胞凋亡太慢和细胞存活量增加会引起癌症、自身免疫病、某些病毒病（如痘病毒、疱疹病毒）、结肠息肉等相关疾病的产生7;细胞过度凋亡会引起AIDS、神经退行性疾病、血细胞疾病（如：再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合症）、心肌梗死、骨组织疾病等有关疾病8。研究还发现，细胞的凋亡与肿瘤和器官移植息息相关，肿瘤的发生并不是因为细胞生长过快，而是因为细胞死亡太慢，细胞凋亡受阻造成不平衡的结果9。

细胞凋亡是一个复杂的过程，被认为是细胞死亡最重要的形式，其分子通路是众所皆知的。细胞凋亡机制的识别也是至关重要的，它有助于理解功能失调的细胞凋亡导致的疾病的发病机制。换一句话说，这可能有助于开发针对特定凋亡途径或基因的新藥10。在哺乳动物中，有两种主要的凋亡途径，即外源途径，又称死亡受体介导的途径，还有一种是内源途径，又叫线粒体介导的途径11。此外还有一些其它不太为人所知的胱天蛋白酶激活途径，包括胱天蛋白酶-12或胱天蛋白酶-2在内质网应激激活的凋亡中的引发作用 11。

2细胞凋亡与衰老

衰老是进化过程中不可避免的现象，几乎所有的生物体都存在这种现象。这一过程可能出现在原线粒体与原真核细胞内共生之前，因此早在多细胞生物出现之前，似乎所有不对称分裂的生物体都会发生老化。如大肠杆菌的分裂是不对称的：母体细胞继承了细胞和“子”细胞通过新合成部分的遗传而恢复活力12，这被称为复制老化，在复制老化过程中，继承了较老组分的细胞生长更慢，分裂更少，死亡率更高。大肠杆菌的衰老可能是由不对称遗传的蛋白质聚集体引起的13。

相关例子表明，在真核生物中，衰老会诱导细胞凋亡。在酵母中也会发生复制老化，这是一种单细胞真核生物，在老化细胞中可以观察到蛋白质聚集14。衰老细胞的凋亡机制在酵母和细菌中略有不同;老酵母细胞通常是细胞凋亡的专家，在酵母中，剔除促凋亡因子可以延长寿命。细胞凋亡和多肽的大量积累在动物细胞衰老过程中起着重要作用，包括人体在内。几种老化的相关病理学是由可以诱导病理性细胞凋亡的有毒蛋白质聚集体的积累引起的。 细胞凋亡似乎是一种非常普遍的衰老机制。一项经典研究表明线粒体DNA聚合酶γ（POLG）突变小鼠线粒体突变的积累能诱导不同组织中的细胞凋亡15，似乎这种细胞凋亡的诱导加速了动物的衰老。

3 癌症与细胞凋亡

首次提出“癌症”一词的是西方医学之父 Hippocrates16。癌症的发生是由于细胞在基因水平上失去了对其生长的正常调控，使细胞异常增生与分化而导致的一种疾病17。根据前人研究18，癌症主要分为以下几大类，即恶性上皮肿瘤、白血病、淋巴瘤和骨髓瘤、中枢神经系统癌。治疗癌症目前最常用的方法主要包括手术、化疗和放疗。但化疗和放疗这两个方法会产生严重的不良反应，并会在治疗癌症的过程中，逐渐对癌细胞产生治疗耐受19。因此，找到一种新的方法治療癌症是目前急需解决的问题，也是目前免疫药理学的研究目标之一。

3.1 细胞凋亡对于癌症影响

如前所述，细胞凋亡是一种主动的程序性死亡。细胞的凋亡与肿瘤和器官移植息息相关。肿瘤的发生并不是因为细胞生长过快，而是因为细胞死亡太慢，细胞凋亡受阻造成不平衡的结果。细胞凋亡受抑制或缺陷可能是肿瘤发生的机制之一，干预细胞凋亡程序已成为目前国内外治疗肿瘤的研究热点20， 21。

细胞凋亡的信号感受、整合和执行的相关分子异常都可能产生癌症。许多文献表明多种癌症发生的共同表现为凋亡的抑制或减弱。因此细胞的凋亡对于治疗癌症扮演十分重要的作用，比如在许多治疗癌症的药物中，药物发挥作用主要是通过诱导细胞凋亡，在治疗癌症的过程，凋亡承担了清除损伤细胞的功能。目前，诱导细胞凋亡成为了靶向治疗的主要策略之一，主要手段是激活凋亡或者阻断抑制凋亡的信号通路。通过对细胞凋亡的研究，对我们治疗癌症提供了很好的思路。

3.2癌症，神经元衰老和细胞凋亡

神经退行性疾病是由神经细胞的衰老过程引起的22，有癌症病史的患者患阿尔茨海默氏症和帕金森病的风险降低。 这一观察提出了一个问题，是否有一些机制将癌症与神经元衰老联系起来？

一种可能的解释是基于癌症和神经细胞代谢的差异。神经元中能量产生的主要模式是氧化呼吸，与癌症相反。在早期病理学中神经退行性疾病产生的两个重要因素是线粒体功能障碍和氧化应激。这些导致了“逆Warburg假说”的产生，根据该假设，线粒体呼吸的调节将补偿病理性衰老期间发生的线粒体功能障碍22。“逆Warburg效应”也可以通过线粒体代谢与细胞凋亡之间的直接联系来解释23，其中增强的线粒体呼吸活性导致病理性细胞凋亡和神经元变性。

4结论

细胞凋亡过程是一种复杂的机制，它的凋亡世代伴随着我们的祖先后代。对于凋亡的机制，我了解的还不完全。我知道线粒体在细胞凋亡过程中扮演着重要的角色，线粒体代谢，呼吸作用和细胞凋亡机制通过细胞色素c和参与线粒体呼吸的AIFs功能性连接。研究细胞凋亡的机制，对于治疗许多疾病有着至关重要的作用。通过细胞的凋亡不仅可以在早期就发现癌症，提高癌症患者的存活率，还可以通过有道癌症细胞死亡的方式来快速准确的治疗癌症，因此深入研究细胞凋亡的机制和生理学生理学意义成了现阶段热门的课题之一。在未来，我相信在众多学者的刻苦专研中，以后对凋亡检测方法的丰富，对凋亡的途径和相关凋亡因子的完善，将会对认识和治疗相关疾病提供更加行之有效的方法，从而产生全新的生物科技力量。

参考文献

1. 朱平， 杜力杰， 孟昆， 薛娟， 杨瑾， 李姗. 三型分泌系统效应蛋白调控细胞凋亡和焦亡的研究进展 %J 生物技术通报. 2019;35：178-87.

2. Cohen GM. Caspases： the executioners of apoptosis. Biochem J 1997;326 （ Pt 1）：1-16.

3. Kasempimolporn S， Tirawatnapong T， Saengseesom W， Nookhai S， Sitprija V. Immunosuppression in rabies virus infection mediated by lymphocyte apoptosis. Jpn J Infect Dis 2001;54：144-7.

4. Vestling M， Wiehager B， Tanii H， Cowburn RF. Akt activity in presenilin 1 wild-type and mutation transfected human SH-SY5Y neuroblastoma cells after serum deprivation and high glucose stress. J Neurosci Res 2001;66：448-56.

5. 张建海， 郝俊虎， 王俊东， 梁琛. 细胞凋亡的生理意义及其检测技术 %J 中国动物检疫. 2004：43-5.

6. Hirata K， Kodama S， Nakano Y， Minaki-Nakagawa Y， Aoyama Y， Sakikubo M， et al. Exocrine tissue-driven TFF2 prevents apoptotic cell death of endocrine lineage during pancreas organogenesis. Sci Rep 2019;9：1636.

7. 杨涛， 费振海， 钟兴明. Caspase家族与细胞凋亡的研究进展 %J 浙江医学. 2018;40：2083-7+91.

8. Kao AW， Eisenhut RJ， Martens LH， Nakamura A， Huang A， Bagley JA， et al. A neurodegenerative disease mutation that accelerates the clearance of apoptotic cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2011;108：4441-6.

9. Sharma A， Boise LH， Shanmugam M. Cancer Metabolism and the Evasion of Apoptotic Cell Death. Cancers （Basel） 2019;11.

10. Xu H， Zhao X， Liu X， Xu P， Zhang K， Lin X. Antitumor effects of traditional Chinese medicine targeting the cellular apoptotic pathway. Drug Des Devel Ther 2015;9：2735-44.

11. Jan R， Chaudhry GE. Understanding Apoptosis and Apoptotic Pathways Targeted Cancer Therapeutics. Adv Pharm Bull 2019;9：205-18.

12. Lorda-Diez CI， Garcia-Riart B， Montero JA， Rodriguez-León J， Garcia-Porrero JA， Hurle JM. Apoptosis during embryonic tissue remodeling is accompanied by cell senescence. Aging （Albany NY） 2015;7：974-85.

13. Fabrizio P， Longo VD. The chronological life span of Saccharomyces cerevisiae. Methods Mol Biol 2007;371：89-95.

14. Herker E， Jungwirth H， Lehmann KA， Maldener C， Fröhlich KU， Wissing S， et al. Chronological aging leads to apoptosis in yeast. J Cell Biol 2004;164：501-7.

15. Chen VB， Arendall WB， 3rd， Headd JJ， Keedy DA， Immormino RM， Kapral GJ， et al. MolProbity： all-atom structure validation for macromolecular crystallography. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr 2010;66：12-21.

16. Nobili S， Lippi D， Witort E， Donnini M， Bausi L， Mini E， et al. Natural compounds for cancer treatment and prevention. Pharmacol Res 2009;59：365-78.

17. James SJ， Muskhelishvili L， Gaylor DW， Turturro A， Hart R. Upregulation of apoptosis with dietary restriction： implications for carcinogenesis and aging. Environ Health Perspect 1998;106 Suppl 1：307-12.

18. Jouffret L， Turrini O， Ewald J， Moutardier V， Iovanna JL， Delpero JR. Long-term survivors after pancreatectomy for cancer： the TNM classification is outdated. ANZ J Surg 2015;85：860-4.

19. Khan S， Ali A， Khan S， Bakillah A， Damanhouri G， Khan A， et al. Current therapies in alleviating liver disorders and cancers with a special focus on the potential of vitamin D. Nutr Metab （Lond） 2018;15：13.

20. Tompkins KD， Thorburn A. Regulation of Apoptosis by Autophagy to Enhance Cancer Therapy. Yale J Biol Med 2019;92：707-18.

21. Cossu F， Milani M， Mastrangelo E， Lecis D. Targeting the BIR Domains of Inhibitor of Apoptosis （IAP） Proteins in Cancer Treatment. Comput Struct Biotechnol J 2019;17：142-50.

22. Kaczanowski S. Apoptosis： its origin， history， maintenance and the medical implications for cancer and aging. Phys Biol 2016;13：031001.

23. Ruckenstuhl C， Büttner S， Carmona-Gutierrez D， Eisenberg T， Kroemer G， Sigrist SJ， et al. The Warburg effect suppresses oxidative stress induced apoptosis in a yeast model for cancer. PLoS One 2009;4：e4592.

作者簡介：谭虹（1995-），女，侗族，贵州省铜仁市，硕士研究生（西南民族大学青藏高原研究院、遗传学、2018级、硕士），研究方向：分子生物学。

西南民族大学 青藏高原研究院，四川 成都 610041